Medicina de Precisão no Câncer de Pâncreas: O Que o Estudo AVATAR Revelou?

Benefícios e desafios na implementação do tratamento individualizado no adenocarcinoma ductal pancreático 

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é um dos tumores mais agressivos e letais, caracterizado por uma alta heterogeneidade genética e molecular com poucas alterações genéticas passíveis de intervenção terapêutica. A abordagem atual baseia-se predominantemente em quimioterapia, com opções limitadas após falha na primeira linha e a maioria dos pacientes apresenta progressão rápida da doença. O estudo AVATAR foi o primeiro ensaio clínico randomizado a avaliar prospectivamente a viabilidade e eficácia de uma abordagem integrada de medicina personalizada em pacientes com PDAC metastático, utilizando organoides derivados de pacientes (PDOs) e modelos de xenoinxerto derivado de paciente (PDX) para orientar terapias individualizadas. 

O estudo foi conduzido em múltiplos centros e incluiu pacientes com PDAC metastático, que foram randomizados para um tratamento padrão ou terapia guiada por análise molecular e testes em PDOs e PDX. A caracterização genômica foi realizada por sequenciamento de nova geração (NGS), enquanto os modelos pré-clínicos avaliaram a resposta a diferentes fármacos. O objetivo primário foi a sobrevida global (OS), e entre os desfechos secundários estavam a taxa de resposta (ORR), sobrevida livre de progressão (PFS) e a viabilidade da implementação da abordagem personalizada em tempo hábil para a tomada de decisão clínica.  

Os resultados mostraram que a OS foi semelhante entre os grupos, com mediana de 8,6 meses no braço experimental e 8,7 meses no grupo controle (P = 0,849). Apenas 45,9% dos pacientes receberam tratamento de segunda linha, e, entre esses que conseguiram iniciar uma terapia personalizada (10% do grupo experimental), a mediana de PFS foi de 19,5 meses, sugerindo benefício em um subgrupo restrito de pacientes. 

Estudos anteriores, como o “Know Your Tumor”, também relataram desafios na implementação da medicina personalizada no PDAC, onde apenas 2% dos pacientes com câncer pancreático receberam terapias ajustadas ao perfil molecular, mas com melhora na sobrevida nesse grupo específico. No AVATAR, 78,5% dos pacientes testados não apresentaram mutações passíveis de intervenção terapêutica, e a ausência de opções direcionadas segue sendo um obstáculo significativo.  

O desenvolvimento de inibidores específicos para mutações em KRAS, como os direcionados a KRASG12C (sotorasib e adagrasib) e KRASG12D (MRTX1133), surge como uma alternativa promissora. Ensaios clínicos com essas novas moléculas poderão ampliar as possibilidades terapêuticas para pacientes com PDAC. Além disso, estratégias que padronizem a terapia de primeira linha e utilizem biópsias para análise molecular antes da segunda linha podem aumentar a aplicabilidade da medicina personalizada. 

Embora o AVATAR não tenha demonstrado benefício na população geral, ele reforça o potencial da terapia individualizada em subgrupos selecionados. O estudo contribui para a compreensão do papel da medicina de precisão no PDAC e aponta direcionamentos para otimizar sua implementação no futuro. 

Referências: 

Sarno, F. et. al. A Phase III Randomized Trial of Integrated Genomics and Avatar Models for Personalized Treatment of Pancreatic Cancer: The AVATAR Trial. Clin Cancer Res. 15 January 2025; 31 (2): 278–287. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-4026