Avanços no tratamento do câncer de mama HER2-positivo com T-DM1: Análise de longo prazo do estudo KATHERINE

T-DM1 demonstra benefícios substanciais em sobrevida livre de doença invasiva e sobrevida global no câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial. 

O câncer de mama HER2-positivo é um subtipo agressivo da doença que, historicamente, esteve associado a um pior prognóstico. O tratamento dessa condição evoluiu significativamente, com o uso de agentes direcionados como o trastuzumabe, que melhorou substancialmente as taxas de resposta. A recente introdução do trastuzumab emtansine (T-DM1) representa um avanço nesse cenário, sendo um conjugado anticorpo-droga composto por trastuzumabe ligado ao agente citotóxico emtansina (DM1), um derivado da maitansina e inibidor de microtúbulos. Essa estrutura permite que o T-DM1 preserve a atividade do trastuzumabe enquanto promove a liberação intracelular do DM1 em células com superexpressão de HER2, potencializando sua eficácia terapêutica1. O estudo KATHERINE (NCT01772472)2 analisa os resultados de longo prazo, comparando T-DM1 com o trastuzumabe em adjuvância para pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial. 

O estudo KATHERINE foi um ensaio clínico randomizado que incluiu pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial, que apresentaram doença residual após quimioterapia neoadjuvante. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber tratamento adjuvante com T-DM1 ou trastuzumabe. A análise primária foi conduzida com um seguimento médio de 41 meses, enquanto a análise final, agora reportada, utilizou um seguimento mediano de 101 meses. A principal variável de desfecho foi a sobrevida livre de doença invasiva (IDFS), com análise adicional de sobrevida global (OS). A segurança foi monitorada durante o período de seguimento para avaliar qualquer sinal de toxicidade a longo prazo. 

Os resultados do estudo mostraram que o tratamento com T-DM1 reduziu o risco de doença invasiva ou morte em 50%, comparado ao trastuzumabe, com IDFS de 80,8% aos sete anos para o grupo T-DM1, em contraste com 67,1% no grupo trastuzumabe (diferença absoluta de 13,7 pontos percentuais). A análise da OS revelou uma melhoria significativa para o T-DM1, com uma redução de 34% no risco de morte (hazard ratio 0,66), resultando em uma diferença absoluta de 4,7 pontos percentuais na sobrevida global aos sete anos (89,1% no grupo T-DM1 vs. 84,4% no grupo trastuzumabe). 

Os resultados com T-DM1 confirmam sua eficácia no aumento da sobrevida livre de doença invasiva e da sobrevida global em pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial, especialmente após tratamento neoadjuvante. A análise por subgrupos revelou que, embora o T-DM1 tenha demonstrado benefícios em todas as coortes, pacientes com menor expressão de HER2 (IHC 2+ e amplificação ISH) apresentaram menor benefício, o que sugere a necessidade de abordagens terapêuticas adicionais para essas populações. A ausência de um aumento no risco de recorrência de metástases no sistema nervoso central (SNC) com T-DM1, apesar de uma ligeira diferença no número de casos iniciais de metástases cerebrais, também é um dado importante, considerando o histórico de dificuldades no controle dessas metástases em câncer de mama HER2-positivo. 

A análise de longo prazo do estudo KATHERINE corrobora o uso de T-DM1 como uma terapêutica de primeira linha na adjuvância para pacientes com câncer de mama HER2-positivo que apresentam doença residual após quimioterapia neoadjuvante. Com uma melhoria significativa na sobrevida global e uma taxa de sobrevida livre de doença invasiva superior, T-DM1 representa um avanço importante no tratamento dessa condição. No entanto, dados adicionais de subgrupos de alto risco indicam a necessidade de novas terapias para pacientes com características específicas que ainda apresentam risco elevado de recidiva. Estudos em andamento, como o CompassHER2 RD e o DESTINY-Breast05, podem fornecer mais insights para otimizar o tratamento desse grupo de pacientes. 

Referências: 

1 – von Minckwitz, G.; Huang, C.-S.; Mano, M.S.; Loibl, S.; Mamounas, E.P.; Untch, M.; Wolmark, N.; Rastogi, P.; Schneeweiss, A.; Redondo, A.; et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl. J. Med. 2019, 380, 617–628. 

2 – Gyer, C.E. et. al. Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer. N Engl. J. Med. 2025, 392: 249-57. DOI: 10.1056/NEJMoa2406070