Câncer de mama com alta carga mutacional e possíveis implicações para Imunoterapia

A imunoterapia tem revolucionado o tratamento do câncer. Os inibidores de checkpoint imune trouxeram benefícios claros em vários tipos de tumores. Esta não é uma realidade para pacientes com câncer de mama metastático, cuja pequena fração se beneficiou da terapia anti- PD-1/PD-L1.

Segundo Dr. Romualdo, médico oncologista do Sírio Libanês de Brasília e primeiro autor do estudo recém publicado no Annals of Oncology sobre tumor mutation burden (TMB) e imunoterapia em câncer e mama, isso ocorre porque. “A alta carga de mutacional comum em melanoma, câncer de pulmão e câncer de bexiga confere maior antigenicidade a estes tumores e os fazem potencialmente mais suscetíveis aos inibidores de checkpoint imune”.

Neste contexto, entender a prevalência de câncer de mama metastático hipermutado é um desafio para entregar terapias mais direcionadas a essas pacientes. O estudo utilizou dados clínicos e genômicos públicos pacientes de câncer de mama inicial ou metastático, totalizando 3969 amostras que foram classificadas como tendo TMB alto se tivessem ≥10 mutações por megabase (mut/Mb). Para as pacientes com TMB alto, foram determinados os padrões mutacionais e o perfil genômico. Além disso, um subconjunto de pacientes recebeu tratamento com anti-PD-1.

A mediana da TMB foi de 2,63 mut/Mb e variou significativamente com o subtipo do tumor, sendo maior em HR-/HER2- (HR-/HER2- > HER2+ > HR +/HER2-, P <0,05), e em metastático (metastático> inicial, p = 2,2 × 10-16). Porém o fato mais importante é que embora a mediana de mutações por megabase seja baixa, tumores hipermutados foram encontrados em 198 pacientes (5%), com prevalência de metastáticos versus iniciais (8,4% versus 2,9%, p = 6,5 × 10-14).

Além disso, não houve diferença significativa entre a prevalência de tumores hipermutados entre os diferentes subtipos de câncer de mama. O Dr. Romualdo e cols, através da análise do padrão de mutações no exoma, constataram que na maioria dos tumores hipermutados (64%), o processo mutacional mais importante não esteve associado a instabilidade de microssatélites.

“Interessantemente, a desregulação de APOBEC3, uma família de citidinas deaminases capazes de inserir mutações em sequencias de ácidos nucleicos, com importantes funções na defesa contra vírus exógenos e retroelementos endógenos, foi o processo mais comum (59%)”, comenta.

Ainda, numa coorte de pacientes do próprio Dana-Farber, observou-se que três pacientes com câncer de mama e alto TMB encaminhadas para terapias baseadas em obtiveram uma resposta objetiva e duradoura à terapia, independente do processo que levou à hipermutação. A publicação gera a hipótese de que a alta carga mutacional pode ser usada no câncer de mama para selecionar uma população e pacientes cujos tumores podem ser mais sensíveis à imunoterapia.

Diante da alta prevalência do câncer de mama no mundo, a observação de que 8% de tumores de mama metastáticos são hipermutados, isso levanta uma hipótese importante de que esse grupo seja mais sensível ao tratamento com imunoterapia (independente do subtipo de câncer de mama).

Saiba mais na revista Science Direct e no estudo R. Barroso-Sousa et al. Prevalence and mutational determinants of high tumor mutation burden in breast cancer, Annals of Oncology, 2020.