Ganho de cópias ou amplificação do gene PD-L1/CD274 é um potencial biomarcador preditivo de eficácia da imunoterapia no câncer de mama metastático

Dr. Romualdo Barroso, médico oncologista do Hospital Sírio-Libanês de Brasília, discute o abstract do estudo SAFIR02-IMMUNO, apresentado pelo francês Thomas Bachelot durante o evento ESMO Breast Cancer 2020

Até o presente momento, apenas dois biomarcadores preditivos de eficácia dos inibidores de checkpoint imunológicos (ICI) estão validados e disponíveis para uso clínico no câncer de mama metastático: a presença de instabilidade de microssatélites e a expressão de PD-L1. Entretanto, é sabido que pacientes sem esses marcadores ainda podem se beneficiar da imunoterapia e que métodos mais precisos de identificação de tais pacientes são necessários.

Nesse contexto, o francês Thomas Bachelot apresentou no ESMO Breast Cancer 2020, realizado no último fim de semana, os resultados de uma análise exploratória e não planejada do estudo SAFIR02-IMMUNO investigando o valor preditivo de alterações do número de cópias do gene CD274, que codifica a proteína PD-L1, localizado no braço curto do cromossomo 9 (9p24.1).

O estudo randomizou 199 pacientes com diagnóstico de câncer de mama metastático HER2-negativo, sem alterações genômicas acionáveis, em uso de quimioterapia em 1ª ou 2ª linha com benefício clínico (resposta objetiva ou doença estável) à quimioterapia por pelo menos 6 meses, para manutenção com durvalumabe (10 mg/kg a cada duas semanas) ou a mesma quimioterapia. Ao todo, 82 pacientes (43%) apresentavam tumores triplo-negativos (TN).

Utilizando amostras de tumores metastáticos, a análise de alterações do número de cópias (CNA, copy number alterations) do gene CD274 foi realizada por hibridização genômica comparativa (CGH-array; Affymetrix CytoscanHD ou Oncoscan). Um ganho de número de cópias foi definido como 3-4 cópias e uma amplificação ≥ 5 cópias. O efeito do tratamento foi estimado em cada subgrupo usando um modelo de risco proporcional de Cox.

Os principais resultados são:
• Dos 199 pacientes incluídos no estudo, a informação sobre o CNA estava disponível para 126 pacientes (88 durvalumabe, 44 quimioterapia). Perda de cópias do CD274, neutralidade (diploidia) ou ganho de cópias/amplificação foram observadas, respectivamente, em 29 (23%), 67 (53%) e 30 (24%) pacientes.
• Ganho/amplificação do gene CD274 foi mais comum entre pacientes com tumores TN (23/55 pacientes, 42% para tumores TN; versus 7/67, 10,4% para não-TN; p < 0.001).
• Não houve correlação entre CNA do gene CD274 e a expressão da proteína PD-L1 avaliada por IHC nas células imunes.
• O tratamento com durvalumabe só aumentou a sobrevida global (SG) naqueles indivíduos com ganho/amplificação do gene CD274 (HR = 0,17; IC 95% 0,05-0,55). A SG mediana de foi de 9 meses (IC 95% 4-18) no braço de manutenção com quimioterapia e ainda não atingida no braço de durvalumabe. Esse benefício também foi observado no grupo restrito de pacientes com tumores TN: o durvalumabe foi associado a uma melhor SG no subgrupo de ganho / amplificação (HR 0,18, IC 95% 0,05-0,71), em comparação com o subgrupo neutro / perda (HR 1,1, IC 95% 0,47-2,6).

Esta análise exploratória sugere uma maior eficácia do durvalumabe como tratamento de manutenção para pacientes com ganho ou amplificação de cópias do gene PDL1 / CD274, avaliados por CGH-array.

Deve-se ressaltar, entretanto, que essa é uma análise não-planejada com uma população pequena. A validade desse biomarcador deve ser explorada prospectivamente.

Referências:

Bachelot T, Filleron T, Dalenc F et al. PDL1/CD274 gain/amplification as a predictive marker of checkpoint blockade inhibitor efficacy in metastatic breast cancer: Exploratory analysis of the SAFIR02-IMMUNO randomized phase II trial. Presented during 2020 ESMO breast cancer virtual meeting; May 23-24, 2020. Abstract 128O.

Dalenc F, Bachelot T, Fllleron T, et al. Durvalumab compared to maintenance chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: Results from phase II randomized trial SAFIR02-IMMUNO. Presented at: 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14; San Antonio, TX. Abstract GS3-02.