Pyrotinibe induz atividade antitumoral no câncer de pulmão não-pequenas células com mutação em HER2

Pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) que apresentam mutação em HER2 estão entre 1% e 4% daqueles diagnosticados com adenocarcinoma de pulmão

Um estudo de fase 2, multicêntrico, aberto e de braço único, explorou a eficácia e a segurança do pyrotinibe em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) avançado com mutação em HER2.

Ao todo, 86 indivíduos foram selecionados entre outubro de 2016 e dezembro de 2018 e 60 pacientes foram incluídos, o que torna este o maior estudo a avaliar essa população específica até o momento. O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (TRO) por RECIST1.1 através da avaliação do Comitê de Revisão Independente (Independent Reviewing Committee, IRC), enquanto os desfechos secundários incluíram a TRO por avaliação do investigador, duração da resposta (DDR), sobrevida livre de progressão (SLP) e tempo para progressão.

Critérios de inclusão: pacientes com diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de CPNPC positivo para HER2 com doença irressecável (estádios IIIB a IV), que receberam pelo menos uma linha anterior de quimioterapia à base de platina e tiveram recidiva ou progressão de doença durante, após ou dentro de 6 meses após a terapia neoadjuvante ou adjuvante. Os pacientes também tinham pelo menos uma doença mensurável, status de desempenho ECOG de 0 ou 1, expectativa de vida prevista ≥ 3 meses e função orgânica adequada. Terapia prévia anti-HER2 não foi permitida, assim como radioterapia, quimioterapia, cirurgia ou outras terapias-alvo dentro de 4 semanas antes da primeira dose de pyrotinibe.

A idade média foi de 57 anos. 58 pacientes (96,7%) apresentavam doença em estadio IV. Todos os pacientes tinham recebido quimioterapia prévia e 25 (41,7%) tinham pelo menos 2 linhas de terapia anteriores, enquanto nenhum paciente havia recebido imunoterapia prévia. 44 pacientes tiveram inserção de 12 pares de base (pb) no éxon 20. 6 pacientes tiveram mutação G776. 5 tiveram inserção de 9-pb éxon 20. 4 tiveram mutação L755P e 1 paciente teve mutação V777L.

O acompanhamento médio foi de 11,7 meses (variação de 6,5 a 16,3) e 49 pacientes interromperam o tratamento em 20 de junho de 2019. De acordo com a avaliação do IRC, a TRO foi de 30,0% (IC 95%: 18,8%-43,2%), todas respostas parciais (RP). Doença estável (DE) foi observada em 55% dos pacientes, sendo que 21,7% apresentou DE por no mínimo 24 semanas. Seis pacientes (10,0%) apresentaram progressão de doença (PD) e 3 (5,0%) não foram avaliados. As respostas estavam em andamento em 33,3% da população do estudo. A duração mediana da resposta foi de 6,9 meses (variação de 4,9-11,1). Seis pacientes (33,3%) mantiveram resposta.

Segundo a avaliação do investigador, a TRO foi de 31,7% (IC 95%: 20,3%-45,0%) e a duração mediana da resposta foi de 7,0 meses (variação de 5,5-11,0). Três pacientes tiveram respostas mantidas (15,8%). A melhor resposta observada foi RP, que ocorreu em 19 pacientes (31,7%). Trinta e cinco pacientes (58,3%) apresentavam DE, sendo 13 (21,7%) com DE pelo menos 24 semanas; 4 pacientes (6,7%) apresentavam PD. Dois pacientes (3,3%) não foram avaliados.

De acordo com a avaliação do IRC, 39 pacientes (65,0%) tiveram eventos de SLP e a mediana foi de 6,9 meses (IC 95%, 5,5-8,3). A taxa de SLP em 12 meses foi de 22,5% (IC 95%: 10,8% -36,8%). De acordo com a avaliação do investigador, a SLP mediana foi de 6,9 meses (IC 95%: 5,5-8,2) e o tempo médio para progressão foi de 6,9 meses (IC 95%: 5,5-8,3). A SG mediana foi de 14,4 meses (IC 95%: 12,3-21,3) e a taxa de SG em 12 meses foi de 69,1% (IC 95%: 55,0%-79,6%).

Houve também análise de resposta de pyrotinibe de acordo com a mutação adquirida em HER2. A TRO avaliada pelo IRC foi de 27,3% (IC 95%: 15,0%-42,8%) naqueles com inserção de 12-pb no éxon 20; 16,7% (IC 95%: 0,4%-64,1%) naqueles com mutações G776; 60,0% (IC95%: 14,7%-94,7%) naqueles com inserção de 9-pb no éxon 20; 25,0% (IC95%: 0,6%-80,6%) naqueles com mutação L755P; e 100% (IC 95%, 2,5% -100,0%) em 1 paciente com mutação em V777L.

Um paciente que teve uma inserção de 12-pb no éxon 20 foi identificado como tendo uma única mutação do nucleotídeo rs1050171 no EGFR. Esse paciente teve uma PR por IRC, que foi mantida por um período de tratamento de 12,9 meses.

A TRO avaliada pelo IRC foi de 25,0% (IC 95%: 5,5%-57,2%) entre 12 pacientes com metástases cerebrais versus 31,3% entre aqueles sem metástases cerebrais (n = 48) e a SLP mediana foi de 5,5 meses (IC 95%: 2,7-6,9) versus 6,9 meses (IC 95%: 5,5-9,6), respectivamente.

Entre os pacientes com pelo menos duas linhas de quimioterapia prévia, a TRO avaliada pelo IRC foi de 44,0% (IC 95%: 24,4%-65,1%), sendo numericamente maior que a TRP entre os pacientes com 1 linha anterior de quimioterapia (20,0%; IC 95%: 8,4%-36,9%).

Eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento (TRAE) de qualquer grau ocorreram em 59 pacientes (98,3%), mas a maioria deles foi de grau 1/2. Os TRAEs mais comuns incluíram diarreia (91,7%), piora da função renal (30,0%), vômitos (28,3%), alanina aminotransferase elevada (15,0%) e aspartato aminotransferase elevada (15,0%). TRAEs de grau 3 foram observados em 16 pacientes (26,7%) e um TRAE de grau 4 foi relatado em 1 paciente (1,7%), cuja gama-glutamiltransferase se apresentava elevada. A diarreia foi o TRAE de grau ≥ 3 com maior incidência, ocorrendo em 20% dos pacientes.

Um total de 3 pacientes morreu como resultado de EAs, mas nenhuma morte estava relacionada ao tratamento. Um paciente (1,7%) interrompeu o tratamento devido a TRAEs e 13 pacientes (21,7%) tiveram interrupções de dose devido a TRAEs. Dois pacientes (3,3%) tiveram TRAEs graves, que incluíram aumento da amilase em 1 paciente e função hepática anormal em 1 paciente.

Duas limitações importantes deste estudo foram a inexistência de um braço de controle e o tamanho reduzido da amostra de pacientes com mutações missense em HER2. Devido a isso, os pesquisadores não conseguiram avaliar adequadamente o benefício clínico nos diferentes subtipos de mutação em HER2.

O pyrotinibe como agente único, portanto, mostrou atividade antitumoral promissora e um perfil de segurança aceitável em pacientes com CPNPC com mutação em HER2 tratados previamente com quimioterapia.

Referências:
Zhou C, Li X, Wang Q, Gao G, Zhang Y, Chen J, Shu Y, Hu Y, Fan Y, Fang J, Chen G. Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. Journal of Clinical Oncology. 2020 Jul:JCO-20.