Estudo sobre inibição de esteroide sulfatase na supressão da sinalização androgênica ganha o prêmio de melhor trabalho em oncologia na EAU20

Os autores concluíram que a hiperexpressão da STS desempenha um papel crítico na proliferação do CP avançado e que a inibição dessa enzima através de terapias-alvo pode ser uma estratégia viável para tratamento

A maioria dos pacientes com câncer de próstata que recebe enzalutamida (ENZA) ou abiraterona (ABI) acaba desenvolvendo resistência aos medicamentos. Pesquisadores determinaram a contribuição do esteroide sulfatase (STS) no mecanismo de resistência ao tratamento e publicaram os resultados em um estudo premiado como EAU20 Best Abstract Award Oncology no 35º Congresso do EAU.

A terapia de privação androgênica (ADT) tem sido a base das intervenções clínicas no câncer de próstata avançado e é inicialmente eficaz. No entanto, a maioria dos homens experimenta apenas benefícios transitórios dessas intervenções antes de desenvolver o câncer de próstata resistente à castração (CPRC), que atualmente é incurável.

A biossíntese intratumoral de andrógenos é bem caracterizada no CPRC. Muitas enzimas estão envolvidas na síntese de andrógenos, incluindo a STS. O CYP17A1, outra enzima androgênica, pode ser inibida pela abiraterona, embora seja incompleta, sugerindo que a esteroidogênese sustentada contribui para a resistência. A STS pode contribuir para essa produção sustentada de androgênio, mesmo na presença da abiroterona.

Os autores desse estudo descobriram que a STS é hiperexpressa em pacientes com CPRC. A superexpressão da STS aumenta a síntese intracraniana de andrógenos, a proliferação celular e confere resistência à enzalutamida e à abiraterona. Numerosos inibidores da STS foram testados em animais e em estudos clínicos no cenário de câncer de mama, porém os estudos no CP avançado são limitados.

A inibição da expressão da STS por siRNA (small interfering RNA) específico suprime o crescimento de células do CP avançado e a sinalização do receptor de andrógeno (RA). Quando se utilizam inibidores de STS, a atividade transcricional do RA é suprimida, combatendo o crescimento de células C4-2B resistentes e células prostáticas malignas metastáticas para as vértebras, resultando em um decréscimo dos valores de PSA sérico.

A STS está presente na maioria das amostras de CP avançado e sua expressão é aumentada no CPRC. Portanto, acredita-se que a conversão do hormônio esteroide DHEAS circulante em DHEA pela STS seja uma fonte alternativa de andrógeno que não é inibida pela ABI. Assim, o DHEA é uma importante fonte de andrógenos tumorais para o câncer de próstata e o DHEAS é o esteroide mais abundante na circulação masculina.

O DHEAS está presente em concentrações plasmáticas até 500 vezes maiores que a testosterona e pode potencialmente ser transportado para as células prostáticas malignas através de transportadores de ânions orgânicos. Uma vez dentro das células, o DHEAS pode ser dessulfatado via STS endógeno e convertido em DHEA. O DHEA é usado como precursor na síntese de testosterona por desidrogenases hidroxisteroides e em diidrotestosterona (DHT) via 5α-redutase.

Em pacientes com CP avançado tratados com o inibidor inespecífico do CYP17A1 (cetoconazol) ou específico (ABI), ainda estavam presentes concentrações significativas de DHEAS circulantes (aproximadamente 20 μg/dL, que é cerca de 2000 vezes maior que os níveis de testosterona na castração), sugerindo que o DHEAS atua como um depósito para a formação de andrógenos a jusante via dessulfatação. Os dados, portanto, sugerem a importância de se explorar a inibição da STS para impedir a conversão do DHEAS em DHEA.

Os autores concluem que a hiperexpressão da STS desempenha um papel crítico na proliferação do CP avançado. A inibição dessa enzima através de terapias-alvo pode ser uma estratégia viável no tratamento do CPRC e na melhor eficácia das terapias anti-androgênicas de segunda geração.

Referências:
https://resource-centre.uroweb.org/resource-centre/EAU20V/204745/Abstract/