Selpercatinibe: a nova promessa para tratamento dos tumores com alterações em RET

Estudo publicado no New England Journal of Medicine mostra que o selpercatinibe alcança respostas duráveis na maioria dos pacientes com fusões em RET

As fusões em RET ocorrem quando uma parte do cromossomo que contém o gene RET se quebra e se junta a outra parte do cromossomo, criando uma proteína de fusão capaz de alimentar o crescimento do câncer. As alterações do RET ocorrem em cerca de 2% dos casos de câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC), 10% a 20% dos papilares da tireoide e na grande maioria dos medulares da tireoide. Até metade de todos os cânceres positivos para a fusão RET sofrem metástases para o cérebro.

Várias terapias direcionadas, como cabozantinibe e vandetanibe, têm atividade anti-RET, mas os ensaios clínicos descobriram que os pacientes com CPNPC viram apenas um benefício bastante limitado desses medicamentos. Para esses pacientes marcados por fusões em RET, a terapia-alvo com selpercatinibe foi bem tolerada e alcançou respostas objetivas duráveis na maioria dos participantes no ensaio LIBRETTO-001 de fase I/II, de acordo com pesquisadores do MD Anderson Cancer Center, da Universidade do Texas.

As descobertas, publicadas no The New England Journal of Medicine por Drilon et al, levaram à aprovação do selpercatinibe pelo FDA americano em cânceres de tireoide e de pulmão com alteração em RET.

Entre os pacientes não tratados previamente, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 85% e aqueles que receberam pelo menos quimioterapia à base de platina tiveram uma TRO de 64%. Em pacientes com metástases cerebrais, a TRO foi de 91% no cérebro.

O estudo relata os resultados de 144 pacientes com CPNPC avançado inscritos no ensaio internacional aberto. O desfecho primário foi a TRO avaliada por um comitê de revisão independente e os desfechos secundários incluíram segurança, resposta intracraniana, duração da resposta e sobrevida livre de progressão (SLP). Os resultados das avaliações do investigador não foram significativamente diferentes daqueles dos revisores independentes.

O estudo incluiu 39 pacientes previamente não tratados e 105 pacientes que receberam pelo menos quimioterapia à base de platina. Os pacientes tratados anteriormente tiveram uma mediana de 3 linhas de terapia anteriores, incluindo inibidores de correceptores imunes em mais da metade. Em ambas as coortes, os participantes do ensaio eram 57,6% brancos, 32,6% asiáticos, 5,6% negros, 2,8% outros e 1,4% desconhecidos. A mediana de idade foi de 61 anos, com as mulheres representando 58,3% e os homens 41,7% dos participantes.

Entre os pacientes tratados anteriormente, 2% tiveram uma resposta completa, 62% resposta parcial e 29% doença estável. A duração média de resposta foi de 17,5 meses, e 63% das respostas continuaram em um acompanhamento médio de 12 meses. A SLP mediana foi de 16,5 meses.

Em pacientes previamente não tratados, 85% tiveram resposta parcial e 10% doença estável. Aos 6 meses, 90% das respostas estavam em andamento e nem a duração mediana da resposta nem a SLP mediana foram alcançadas no momento da análise.

No estudo, 11 pacientes tiveram metástases cerebrais mensuráveis. Dez desses pacientes (91%) apresentaram resposta objetiva no cérebro, incluindo 3 respostas completas. A duração mediana da resposta do sistema nervoso central foi de 10,1 meses.

Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou superior foram hipertensão (14%), aumento da aminotransferase (13%), aumento da aspartato aminotransferase (10%), hiponatremia (6%) e linfopenia (6%). Quatro pacientes descontinuaram o tratamento com selpercatinibe devido a eventos adversos relacionados ao tratamento.

Forte resposta observada na coorte de câncer de tireoide
Em coortes adicionais de LIBRETTO-001, o selpercatinibe também mostrou atividade em cânceres de tireoide (medular e papilares/anaplásicos) com alteração em RET, com um perfil de segurança semelhante.

Entre os pacientes com câncer medular da tireoide, a TRO foi de 73% em pacientes não tratados anteriormente e 69% naqueles que receberam terapias-alvo anteriores. Em pacientes com câncer papilar/anaplásico de tireoide tratados anteriormente, a TRO foi de 79%. Esses dados também foram publicados em 27/09/2020 no New England Journal of Medicine.

Os dados mostram que esses pacientes se beneficiam com este tratamento e é seguro em comparação a outros inibidores multiquinase ou quimioterapia. Por isso, a implementação de uma estratégia robusta de rastreamento molecular para cânceres de tireoide e de pulmão com a capacidade de detectar alterações em RET é crítica.

Referência:
Wirth LJ et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020;