Perspectivas da imunoterapia no câncer de mama triplo negativo

A imunoterapia no tratamento do câncer de mama tem se expandido progressivamente, com excelente perspectiva para os próximos anos

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é um subtipo agressivo que representa aproximadamente de 15% a 20% de todos os casos de câncer de mama. Está associado a um prognóstico desfavorável tanto no estadio inicial quanto avançado, em parte devido às limitadas opções de tratamento sistêmico em comparação ao câncer de mama que expressa receptores de estrogênio ou amplificação de HER2.

O TNBC também é considerado o subtipo de câncer de mama mais imunogênico, com uma média maior de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), expressão de PD-L1 e carga mutacional tumoral (TMB), que são biomarcadores associados à atividade imune no microambiente tumoral e são utilizados como valores preditivos de resposta à imunoterapia, permitindo a individualização do tratamento para os pacientes.

Dois ensaios clínicos de fase III, IMpassion130 e KEYNOTE-355, mostraram um modesto benefício de sobrevida livre de progressão (SLP) com a adição de atezolizumabe (inibidor PD-L1) e pembrolizumabe (inibidor PD-1), respectivamente, à quimioterapia no tratamento do TNBC metastático em primeira linha.

De fase III, duplo-cego e controlado por placebo, o estudo IMpassion131 incluiu pacientes em tratamento de primeira linha para TNBC metastático. Elas foram randomizadas entre atezolizumabe mais paclitaxel semanal versus placebo mais paclitaxel semanal, em um ciclo de 28 dias. O estudo foi negativo para o seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão e discute-se quais seriam as possíveis razões que levaram a uma menor atividade imunológica dos agentes. Paclitaxel seria menos imunogênico em relação ao nab-paclitaxel quando combinado ao atezolizumabe? Necessidade de uso de esteroides para administração de paclitaxel? Tamanho da amostra do estudo?

Existem três biomarcadores clinicamente validados e aprovados pelo FDA dos EUA para prever o benefício de bloqueadores de correceptores imunes: deficiência das enzimas de reparo de DNA (dMMR), expressão de PD-L1 e TMB. Limitações a serem ressaltadas em relação aos dois primeiros testes envolvem: baixa frequência da expressão de dMMR no câncer de mama (< 2% dos tumores) e baixa concordância da leitura da expressão de PD-L1 pelo clone SP142 entre diferentes patologistas (< 40%).

Por outro lado, a análise do TMB tem se mostrado, até o momento, a mais promissora como teste preditor de resposta à imunoterapia. Um estudo retrospectivo do Dana-Farber Cancer Institute, explorando uma coorte de pacientes com mTNBC tratados com inibidores de correceptores imunes administrados como monoterapia ou em combinação com quimioterapia (66 pacientes), mostrou que os pacientes com TMB alto (H-TMB, ≥ 10 mut/Mb) tiveram uma SLP mediana mais longa (12,5 vs 3,7 meses) e uma sobrevida global (SG) mediana maior (29,2 vs 14,2 meses) em comparação com os pacientes com TMB baixo, respectivamente. O estudo prospectivo TAPUR demonstrou uma taxa de resposta objetiva de 21% e uma taxa de benefício clínico durável de 37% em pacientes com câncer de mama metastático fortemente pré-tratadas com H-TMB (definido como ≥ 9 mut/Mb), que receberam pembrolizumabe em monoterapia.

Outros fatores preditivos de resposta envolvem, por exemplo, a perda da expressão de PTEN, que está associada à exclusão e ao comprometimento da função de células T, levando à resistência aos inibidores de PD-1. Estratégias que buscam reverter a hiperativação da via PI3K/AKT podem ser usadas para aumentar a probabilidade de benefício da imunoterapia nesses tumores.

Uma nova abordagem que vem ganhando notoriedade nos últimos meses é a utilização da imunoterapia no cenário neoadjuvante. Dois ensaios clínicos randomizados de fase III apresentam dados que sustentam o uso de anti-PD1 ou anti-PD-L1 combinado à quimioterapia para paciente com TNBC em estágio inicial.

KEYNOTE-522 demonstrou um aumento de aproximadamente 14% de resposta patológica completa (pCR) com a adição de pembrolizumabe ao esquema adriamicina-ciclofosfamida-carboplatina-paclitaxel. O benefício foi independente da expressão positiva de PD-L1 e foi mais pronunciado em paciente com doença linfonodal positiva.

IMpassion031, um ensaio clínico de fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, duplo-cego e controlado por placebo, recrutou pacientes com TNBC em estágio inicial, cujos tumores maiores que 2 cm foram aleatoriamente designados para atezolizumabe + nab-paclitaxel semanal por 12 semanas, seguido por atezolizumabe + adriamicina-ciclofosfamida dose densa por 4 ciclos; ou o braço de controle, que era o mesmo regime, mas com placebo em vez de atezolizumabe. O desfecho primário, pCR, foi positivo com um incremento de 16,5% na taxa de pCR em favor do braço atezolizumabe. O benefício foi independente do status de PD-L1 e novamente mais pronunciado em pacientes com doença linfonodal positiva.

Portanto, a imunoterapia no tratamento do câncer de mama tem se expandido progressivamente, com excelente perspectiva para os próximos anos. Uma melhor seleção de pacientes guiada por avaliação de biomarcadores multiparamétricos continuará sendo crucial para acelerar esta jornada.

Referências:

1. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov;379(22):2108-2121.
2. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2020 May;38(suppl_15);1000.
3. Miles DW, Gligorov J, André F, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind placebo-controlled randomised phase III trial of first-line paclitaxel (PAC) ± atezolizumab (atezo) for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S1142-S1215.
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6. Alva AS, Mangat PK, Garrett-Mayer E, et al. Pembrolizumab (P) in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) with high tumor mutational burden (HTMB): Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study. 2019 May;37(suppl_15):1014.
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8. Harbeck N, Zhang H, Barrios CH, et al. IMpassion031: Results from a phase III study of neoadjuvant (neoadj) atezolizumab + chemotherapy in early triple-negative breast cancer (TNBC). Ann Oncol. 2020;31 (suppl_4): S1142-S1215.