2020 In Review: o que mudou no tratamento do câncer ginecológico?

Dra. Angélica Nogueira, oncologista clínica, professora da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e fundadora do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos, discute os principais temas apresentados ou publicados no ano de 2020 referentes aos tumores ginecológicos.  

1) SOLO1: atualização demonstra os mais longos dados do uso de olaparibe em pacientes com câncer de ovário avançado recentemente diagnosticado BRCAm 

SOLO1 é um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, de fase III para avaliar a eficácia do olaparibe como terapia de manutenção em pacientes com câncer de ovário endometrioide ou seroso de alto grau recém-diagnosticado (FIGO III ou IV), câncer peritoneal primário ou câncer das trompas de Falópio (ou uma combinação dos mesmos) com uma mutação em BRCA1, BRCA2 ou ambos (BRCA1/2) que teve uma resposta clínica completa ou parcial após quimioterapia à base de platina. No total, 391 pacientes foram designadas aleatoriamente, em uma proporção de 2:1, para receber olaparibe 300 mg via oral duas vezes ao dia ou placebo por até dois anos ou até progressão de doença.  

A sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida livre de recorrência (SLR) foram avaliadas pelo investigador pelo RECIST1.1 modificado. Para pacientes em resposta completa (RC) no início do estudo, a SLR foi definida como o tempo desde a randomização até a recorrência da doença (novas lesões por imagem) ou morte. 

Ao todo, 260 pacientes foram randomizadas para olaparibe e 131 para o grupo placebo (duração média do tratamento de 24,6 versus 13,9 meses, respectivamente). Após uma mediana de 4,8 e 5,0 anos de acompanhamento, a SLP mediana foi de 56 versus 14 meses (Tabela). Entre as pacientes com resposta completa no início do estudo, o risco de recorrência da doença ou morte foi reduzido em 63%.   

                                                            SLP                                                SLR* 

                                       olapa N=260            place N=131            olapa N=189    place N=101 

Eventos, n(%)                       118 (45)               100 (76)                 79 (42)                       74 (73) 

Mediana (meses)                     56.0                 13.8                           NR                            15.3 

HR (IC 95%)               0.33 (0.25-0.43)            0.37 (0.27-0.52) 

Tempo de sobrevida livre de recorrência ou progressão, † % 

1 ano              87.7             51.4             91.0               58.0 

2 anos           73.6             34.6              77.2               39.0 

3 anos           60.1              26.9              64.0              28.9 

4 anos           52.3              21.5              55.2               23.0 

5 anos           48.3              20.5               51.9               21.8 

* Pacientes com resposta completa no início do estudo 

† Estimativas de Kaplan-Meier 

O perfil de segurança do olaparibe foi consistente com observações anteriores. Nenhum novo caso de síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda foi relatado e a incidência de novas doenças malignas primárias permaneceu equilibrada entre os braços (olaparibe, 7/260 [3%]; placebo, 5/130 [4%]). 

Portanto, em pacientes com BRCAm e câncer de ovário avançado recentemente diagnosticado, o benefício proveniente de dois anos de olaparibe de manutenção foi sustentado além do final do tratamento, sendo que após cinco anos quase metade das pacientes estavam livres de progressão versus 20% no grupo placebo. Mais de 50% das pacientes com resposta completa após a quimioterapia de primeira linha à base de platina permaneceram livres de recidiva após cinco anos. Os dados de cinco anos de acompanhamento são os mais longos do que qualquer outro inibidor de PARP nesse cenário. 

2) AGO DESKTOP III: primeiro estudo cirúrgico que demonstra significativo benefício de sobrevida no tratamento do câncer de ovário recorrente 

Pacientes com câncer de ovário recorrente e 1ª recidiva após mais de seis meses de intervalo livre de platina (ILP) eram elegíveis se apresentassem um AGO-score positivo (PS ECOG 0, ascite ≤ 500 mL e ressecção completa na cirurgia inicial), sendo randomizadas prospectivamente para quimioterapia de 2ª linha sozinha versus cirurgia citorredutora seguida pela mesma quimioterapia. Terapia de combinação de platina foi recomendada. A sobrevida global (SG) foi o desfecho primário neste estudo de superioridade.  

Ao todo, 407 pacientes foram randomizadas entre 2010 a 2014. O ILP excedeu 12 meses em 75% das pacientes. Foram alocadas para o braço da cirurgia 206 participantes, das quais 187 (91%) foram operadas. A ressecção completa foi obtida em 75%. Quase 90% em ambos os braços receberam uma quimio de 2ª linha contendo platina. 

A análise do desfecho primário mostrou SG mediana de 53,7 meses com e 46,0 meses sem cirurgia (HR 0,75; p = 0,02). A mediana de SLP foi de 18,4 e 14 meses (HR 0,66; p < 0,001), o tempo médio para o início da primeira terapia subsequente (TPTS) foi de 17,9 versus 13,7 meses em favor do braço da cirurgia (HR 0,65; p < 0,001).  

Uma análise de acordo com o tratamento mostrou um benefício de SG superior a 12 meses para pacientes com ressecção completa (RC) em comparação com participantes sem cirurgia (mediana 61,9 versus 46,0 meses). Aquelas com cirurgia e ressecção incompleta apresentaram um desfecho pior (mediana de 28,8 meses). As taxas de mortalidade em 60 dias foram 0 e 0,5% no braço cirúrgico e não cirúrgico. As laparotomias foram realizadas em 3,7% das pacientes operadas. Outros eventos adversos de grau 3/4 não diferiram significativamente entre os braços.  

Este é o primeiro estudo cirúrgico que demonstra um benefício significativo de sobrevida em câncer de ovário. O benefício foi visto exclusivamente em pacientes com RC, indicando a importância tanto da seleção ideal das mulheres (por exemplo, por pontuação AGO) e centros com especialização com alta chance de alcançar uma RC. 

3) SOLO2: olaparibe como padrão de manutenção no tratamento do câncer de ovário recidivado BRCAm em pacientes que responderam à quimioterapia à base de platina 

O tratamento de manutenção com olaparibe demonstrou aumento de sobrevida global (SG) em 12,9 meses em relação a placebo em pacientes portadoras de mutação germinativa em BRCA1/2 com câncer de ovário recidivado sensível à platina, de acordo com os resultados finais do estudo de fase III do SOLO2. 

As participantes foram randomizadas 2:1 para receber olaparibe 300 mg duas vezes ao dia (n = 196) ou placebo (n = 99), e o tratamento continuou até a progressão da doença. O estudo foi positivo para o seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP), alcançando uma diferença em relação ao placebo de 13,6 meses (19,1 versus 5,5 meses; HR: 0,30; P <0.0001). O acompanhamento continuou por uma mediana de 65,7 meses no braço olaparibe e por 64,5 meses no braço placebo.  

A SG mediana, não ajustada para crossover, foi de 51,7 meses com olaparibe versus 38,8 meses com placebo (HR 0,74; P = 0,0537). Em cinco anos, 42,1% das pacientes no grupo olaparibe ainda estavam vivas em comparação a 33,2% no grupo placebo. No entanto, o crossover do grupo placebo para o grupo do inibidor de PARP foi de 39%.  

Em um subgrupo de pacientes com mutação germinativa de BRCA, conforme identificado pelo Myriad BRACAnalysis CDx, a SG no grupo olaparibe (n = 190) foi de 52,4 meses versus 37,4 meses no grupo placebo (n = 96) (HR, 0.71; 95% CI, 0.52-0.97; P = .0306). 

Os eventos adversos mais comuns foram náusea, fadiga e anemia. A anemia de grau 3 ou superior também foi comum. Interrupções de dose ocorreram em 50% das pacientes no grupo olaparibe e 19% no grupo placebo. Reduções de dose foram necessárias em 28% e 3%, respectivamente. Foram relatadas descontinuações de tratamento em 17% das pacientes no primeiro grupo e em 3% do segundo. 

Este estudo confirma que o olaparibe deve ser o padrão de terapia de manutenção no câncer de ovário recidivado com mutação germinativa de BRCA em pacientes que responderam à quimioterapia à base de platina. 

4) Correlação entre o marcador tumoral CA-125 e o reestadiamento por imagem 

Existem evidências limitadas para apoiar o CA-125 como um biomarcador substituto válido para a progressão de doença em pacientes com câncer de ovário em terapia de manutenção com inibidor de PARP (PARPi). Entretanto, um estudo publicado no European Journal of Cancer observou a concordância entre CA-125 e RECIST para a avaliar a progressão em pacientes com mutações BRCA em manutenção PARPi ou placebo. 

Foram extraídos dados sobre a progressão conforme definido pelo Gynecologic Cancer InterGroup CA-125 do ensaio SOLO2/ENGOT-ov21 (NCT01874353). Critérios de exclusão incluíram progressão diferente de RECIST, progressão na data da randomização e nenhuma repetição de CA-125 além da linha de base. Foram avaliadas a concordância entre a progressão do CA-125 e do RECIST, assim como o valor preditivo negativo (VPN) e positivo (VPP). 

De 295 pacientes randomizadas, 275 (184 olaparibe, 91 placebo) foram incluídas. 171 participantes tiveram progressão RECIST avaliada pelo investigador. De 80 mulheres com progressão de CA-125, 77 tiveram progressão RECIST concordante (PPV 96%, IC 95% 90-99%). De 195 pacientes sem progressão de CA-125, 94 tiveram progressão RECIST (VPN 52%, 45-59%). Nos braços de tratamento, o VPP foi semelhante (olaparibe 95% e placebo 97%), mas o VPN foi menor em pacientes com placebo (olaparibe 60% e placebo 30%). De 94 pacientes com progressão por RECIST, mas não por CA-125, 64 (68%) apresentavam CA-125 mantido dentro da faixa normal. Resultados semelhantes foram observados usando RECIST avaliado de forma independente. 

Os autores concluem que aproximadamente metade das pacientes sem progressão de CA-125 teve progressão por RECIST, e a maioria delas tinha CA-125 dentro da faixa normal. A tomografia computadorizada regular deve ser considerada como parte da vigilância em pacientes tratadas com ou sem olaparibe de manutenção, em vez de se basear apenas no CA-125. 

5) PAOLA-1: olaparibe mais bevacizumabe de manutenção aumenta SLP versus placebo mais bevacizumabe independentemente do status BRCA1/2 mutado 

PAOLA-1 é um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, em pacientes com câncer de ovário (CO) seroso ou endometrioide de alto grau recém-diagnosticado estadio FIGO III-IV, câncer de trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário, que receberam quimioterapia à base de platina mais bevacizumabe (bev) seguido de manutenção com bev. 

Pacientes sem restrições clínicas após cirurgia ou status de BRCA mutado (BRCAm) e em resposta à terapia de primeira linha foram randomizadas para manutenção com olaparibe em comprimidos (300 mg duas vezes por até 24 meses) mais bev (15 mg/kg a cada três semanas por até 15 meses no total) ou placebo mais bev, estratificadas pelo resultado do tratamento de primeira linha e pelo status BRCAm do tumor. A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (RECIST modificado v1.1) pelo BRCAm foi uma análise pré definida. 

Das 806 pacientes randomizadas, 160 (20%) apresentaram tumor BRCA1m, 76 (9%) tumor BRCA2m e 1 (<1%) ambos. Na análise primária dos dados, a SLP foi maior com olaparibe mais bev versus placebo mais bev para BRCA1m (SLP mediana de 37,2 meses; HR 0.29; p = 0,470) e BRCA2m (SLP mediana não alcançada; HR 0,23; p = 0,541). A porcentagem de pacientes com BRCA1m que receberam olaparibe mais bev e estavam livres de progressão em um e dois anos foi de 95% e 73% (versus 70% e 29% para placebo mais bev) e para pacientes com BRCA2m foi de 89% e 84% (versus 84% e 53%). 

No PAOLA-1, o olaparibe mais bev de manutenção proporcionou um benefício significativo de SLP versus placebo mais bev em todas as pacientes analisadas, independentemente do status BRCA1m/BRCA2m.  

6) Camrelizumabe + apatinibe: atividade antitumoral promissora no tratamento do câncer cervical avançado 

O camrelizumabe, um anti-PD-1, foi avaliado em associação ao apatinibe, um inibidor de tirosina quinase anti-VEGF2, em um estudo multicêntrico de fase II, aberto, de braço único, que inscreveu pacientes com câncer cervical avançado com progressão após pelo menos uma linha de terapia sistêmica prévia. Os pacientes receberam camrelizumabe 200 mg a cada duas semanas e apatinibe 250 mg uma vez por dia. 

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada pelos investigadores de acordo com RECIST versão 1.1. Os principais desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), duração da resposta e segurança. 

Ao todo, 45 pacientes foram inscritas e receberam tratamento. A idade média foi de 51,0 anos e 57,8% delas receberam anteriormente duas ou mais linhas de quimioterapia para doença recorrente ou metastática. Dez pacientes (22,2%) receberam bevacizumabe. O acompanhamento médio foi de 11,3 meses. A TRO foi de 55,6%, sendo duas respostas completas e 23 parciais. A SLP mediana foi de 8,8 meses. A duração mediana da resposta e a SG mediana não foram alcançadas. 

Eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento ocorreram em 71,1% das pacientes, sendo os mais comuns hipertensão (24,4%), anemia (20,0%) e fadiga (15,6%). Os potenciais eventos adversos relacionados ao sistema imune mais comuns incluíram hipotireoidismo de grau 1-2 (22,2%) e proliferação endotelial capilar cutânea reativa (8,9%). 

Os autores concluem que camrelizumabe mais apatinibe demonstram atividade antitumoral promissora e toxicidades controláveis ​​em pacientes com câncer cervical avançado. Maiores ensaios clínicos randomizados são necessários para validar tais resultados. 

7) MK775: pembrolizumabe associado a lenvatinibe demonstra ganho de sobrevida global 

Os dados desse ensaio ainda não foram completamente divulgados nem o estudo publicado. As informações a seguir são baseadas, portanto, em um press release sobre o uso de pembrolizumabe mais lenvatinibe no tratamento do câncer de endométrio avançado.  

O ensaio de fase III KEYNOTE-775/Estudo 309 avaliando o uso experimental de pembrolizumabe mais lenvatinibe atendeu aos objetivos primários duplos de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP), assim como desfecho secundário de taxa de resposta objetiva (TRO) em pacientes com câncer endometrial avançado após pelo menos um regime prévio baseado em platina.  

Esses resultados positivos foram observados no subgrupo proficiente de enzimas de reparo de DNA (pMMR) e na população do estudo por intenção de tratar (ITT), que inclui pacientes com carcinoma endometrial pMMR, bem como pacientes cuja doença abrigava instabilidade elevada de microssatélites (MSI-H)/deficiência das enzimas de reparo de DNA (dMMR).  

Com base em uma análise conduzida por um Comitê de Monitoramento de Dados Independente, a combinação de imunoterapia com terapia–alvo demonstrou melhora estatística e clinicamente significativa em SG, SLP e TRO versus quimioterapia (tratamento de escolha do médico de doxorrubicina ou paclitaxel).  

O perfil de segurança da combinação foi consistente com estudos relatados anteriormente. 

8) Avelumabe demonstra alta eficácia em pacientes com tumores trofoblásticos gestacionais com resistência à quimioterapia 

No estudo francês de fase II TROPHIMMUN, publicado no Journal of Clinical Oncology, observou-se que o avelumabe normalizou os níveis de gonadotrofina coriônica humana (hCG) em aproximadamente metade das mulheres com tumores trofoblásticos gestacionais resistentes à quimioterapia em monoterapia.  

Essas pacientes resistentes à quimioterapia baseada em um único agente acabam recebendo regimes alternativos de quimioterapia que, embora eficazes, causam toxicidade considerável. Todos os subtipos de tumores trofoblásticos gestacionais expressam PD-L1, e as células natural killer (NK) estão envolvidas na imunovigilância trofoblástica. Avelumabe, um agente anti-PD-L1, induz citotoxicidade mediada por células NK. 

Nessa coorte multicêntrica, 15 mulheres com doença trofoblástica que progrediram após a quimioterapia de agente único foram tratadas entre dezembro de 2016 e setembro de 2018 com 10 mg/kg de avelumabe a cada duas semanas até a normalização do hCG, seguido por três ciclos de consolidação. As mulheres tinham uma idade média de 34 anos. O tratamento prévio incluiu metotrexato (100%) e dactinomicina (7%). O desfecho primário foi a taxa de normalização de hCG, ou seja, cura. 

O acompanhamento médio foi de 25 meses e o número médio de ciclos de avelumabe foi 8 (variação: 2–11). A normalização do hCG ocorreu em oito pacientes (53,3%) após uma mediana de nove ciclos de avelumabe, sem recidivas observadas entre esses pacientes. 

A normalização de hCG ocorreu independente do estadio da doença, pontuação FIGO ou nível basal de hCG. Inclusive, uma paciente curada com 11 ciclos de avelumabe conseguiu engravidar normalmente. Entre as 7 pacientes resistentes ao avelumabe, o hCG foi posteriormente normalizado com dactinomicina em 3, com quimioterapia em 3 e com a combinação de quimioterapia e histerectomia em 1. 

Eventos adversos relacionados ao tratamento, todos de grau 1 ou 2, ocorreram em 93% dos pacientes, sendo os mais comuns: fadiga (33,3%), náuseas/vômitos (33,3%) e reações relacionadas à infusão (26,7%). Eventos adversos graves ocorreram em duas pacientes (13,3%), consistindo em um cisto ovariano de grau 2 e um sangramento uterino de grau 3, ambos considerados não relacionados ao tratamento. Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de qualquer grau ocorreram em 3 pacientes, sendo hipertireoidismo em 2 e hipotireoidismo em 1. 

Os pesquisadores concluíram que o avelumabe teve um perfil de segurança favorável e curou aproximadamente 50% das pacientes nessa população estudada. O avelumabe pode ser uma nova opção terapêutica, particularmente em pacientes que receberiam quimioterapia combinada.  

Referências:  

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