Isatuximabe é aprovado pela Anvisa como opção terapêutica para mieloma múltiplo reincidente e refratário

O anticorpo monoclonal anti-CD38 é opção de tratamento para o mieloma múltiplo em pacientes que receberam duas linhas terapêuticas pregressas

No dia 29 de março, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o uso de uma nova linha terapêutica para o mieloma múltiplo reincidente e refratário (MMRR). O mAb anti-CD38 isatuximabe, em associação com dexametasona e pomalidomida, recebeu o registro da agência após resultados satisfatórios e promissores em um ensaio clínico de fase III.

O tratamento consiste na administração do isatuximabe, um anticorpo monoclonal IgG1, e se baseia na formação de clones de linfócitos B que vão gerar um hibridoma, que irá produzir sempre os mesmos anticorpos contra um determinado antígeno. Ela é eficiente a nível biomolecular, pois uma resposta monoclonal é mais eficiente do que a policlonal a um antígeno específico.

O alvo molecular é o biomarcador CD-38, presente na superfície de células neoplásicas do mieloma múltiplo, sendo altamente específico a essas e intensamente expresso. Ao se ligar a esse epítopo, o isatuximabe irá desencadear eventos celulares, os quais levarão à apoptose celular. Como exemplo, cita-se citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (CMCDA) e dependente de complemento (CDC), além de fagocitose mediada por células dependentes de anticorpos. Essas dependerão da fração Fc do anticorpo, mas há outros mecanismos de ação observados em pesquisas básicas envolvendo células NK, metabolismo energético, integridade de membrana e sistema imune. A associação com pomalidomida foi feita, pois promoveu melhora da lise celular e aumento do número de células mortas em estudos pré-clínicos.

O estudo ICARIA-MM, de fase III, multicêntrico, controlado, randomizado e aberto envolveu 102 hospitais de 24 países ao redor do mundo. Os participantes são adultos, com MMRR, e haviam recebido duas linhas de tratamentos prévios, as quais deveriam envolver inibidores de proteassoma e lenalidomida.

Os 307 pacientes envolvidos foram randomizados em 154 para os grupos de isatuximabe 10 mg/kg + pomalidomida 4 mg + dexametasona 40 mg (20mg se o indivíduo tivesse mais de 75 anos) e 153 para pomalidomida 4 mg + dexametasona 40mg. A administração foi realizada por via intravenosa, com o primeiro ciclo composto por administração semanal e os ciclos posteriores por administração quinzenal. O tempo médio de acompanhamento foi de 11,6 meses, com interrupção em caso de progressão da doença, efeito adverso grave ou desistência. Vale ressaltar que a redução da dose não foi feita no medicamento aprovado, apenas na dexametasona e pomalidomida, mediante a ocorrência de efeitos adversos.

Com os resultados, podemos valorar que a sobrevida livre de progressão teve aumento significativo e sólido (HR = 0,596) no grupo do isatuximabe quando comparado ao controle. Os dados obtidos foram de uma SLP de 11,5 meses (IC 95%: 8,9 – 13,9) versus 6,5 meses para o controle (IC 95%: 4,5 – 8,3). Quanto à biossegurança do medicamento, ocorreram alguns efeitos adversos. Reações à infusão só foram relatadas no grupo do isatuximabe. Ademais, infecções respiratórias, diarreia, alterações cardiovasculares, pneumonia, fadiga, lombalgia, constipação, náuseas e dispneia também foram relatadas em ambos os grupos, mas com maior intensidade geral no grupo do medicamento aprovado. Três participantes foram a óbito, um no grupo do estudo, devido a um quadro de sepse e dois no grupo controle, por pneumonia e infecção urinária. No entanto, a ocorrência de efeitos adversos não desqualifica o medicamento como seguro.

Vale ressaltar que o MM não apresenta terapêutica atual que curse com remissão completa, o que faz os ensaios se dedicarem à busca de maiores SLP´s e à segurança farmacológica dos medicamentos envolvidos. Ainda que no grupo isatuximabe tenha havido maior incidência de efeitos adversos, a qualidade de vida se manteve similar em ambos, medida pelo Global Health Status.

Os resultados obtidos são significantes e sólidos para a evolução do tratamento da doença. A aprovação nacional e internacional foi embasada em resultados promissores no ICARIA e em estudos pré-clínicos que demonstraram eficácia. O ajuste de valor para comercialização e a disponibilização desse fármaco para a terapia oncológica trará contribuições ímpares para os pacientes com MMRR. Ademais, ensaio por ensaio, step by step, as descobertas científicas se somarão, tornando a validação de uma terapia mais eficiente não uma questão de “se”, mas, felizmente, de “quando”.

Referências:
Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, San-Miguel J, Beksac M, Spicka I, Leleu X, Schjesvold F, Moreau P, Dimopoulos MA, Huang JS, Minarik J, Cavo M, Prince HM, Macé S, Corzo KP, Campana F, Le-Guennec S, Dubin F, Anderson KC; ICARIA-MM study group. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Dec 7;394(10214):2096-2107. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5. Epub 2019 Nov 14. Erratum in: Lancet. 2019 Dec 7;394(10214):2072. PMID: 31735560.