Estudo indica que alta carga mutacional não prediz resposta à imunoterapia para diversos cânceres

A carga de mutação tumoral elevada (TMB-H) foi proposta como um biomarcador preditivo para resposta aos inibidores de correceptores imunes (ICI), em grande parte pelo potencial de gerar neoantígenos imunogênicos. Apesar da recente aprovação do uso de ICI para qualquer tumor com TMB-H, a sua utilidade não foi totalmente demonstrada para todos os cânceres

Mutações genéticas tumorais levam à produção de proteínas alteradas, ou neoantígenos, que podem ser reconhecidas como anormais pelo sistema imune. Acredita-se que um TMB-H tornaria os tumores mais imunogênicos, razão pela qual o status do TMB se tornou um dos principais candidatos a biomarcador para prever a resposta à imunoterapia.

Em junho de 2020, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou o uso de pembrolizumabe aos pacientes com cânceres avançados e refratários que apresentam TMB-H ≥10 mutações/megabase. A aprovação foi baseada nos resultados do estudo de fase II KEYNOTE-158, que observou melhores respostas nos pacientes com TMB-H. No entanto, o estudo não incluiu vários tipos de câncer, como o de mama, próstata e sistema nervoso central, que normalmente não respondem aos ICI.

Nesse sentido, dados de mais de 10.000 pacientes em 31 tipos de câncer incluídos no TCGA (The Cancer Genome Atlas) foram usados para determinar o TMB a fim de identificar a correlação entre a carga de neoantígeno prevista e a presença de células T CD8. A associação entre o TMB e os resultados do tratamento com ICI foi analisada tanto para taxas de resposta objetivas (TRO, N = 1551) quanto para sobrevida global (SG, N = 1936). Os autores levantaram a hipótese de que o status de TMB não seria capaz de prever a resposta da imunoterapia.

Para cânceres com forte correlação entre o status de TMB e a infiltração de células T, os pacientes com TMB-H apresentaram melhores resultados clínicos. Em todos os tipos de câncer nesta categoria, os pacientes com TMB-H tiveram uma TRO de 39,8% aos ICI, que foi significativamente maior do que aqueles com TMB baixo (OR = 4,1; P < 2×10-16).

Por outro lado, nos tipos de câncer que não mostraram relação entre os níveis de células T CD8 e a carga de neoantígenos, como câncer de mama, próstata e gliomas, os tumores TMB-H não conseguiram atingir TRO de 20% (ORR = 15,3%; P = 0,95), apresentando inclusive uma TRO significativamente menor em relação aos tumores com TMB baixo (OR = 0,46; P = 0,02).

Além disso, os pesquisadores descobriram que avaliar o status do TMB por meio do sequenciamento de um painel direcionado de genes relacionados ao câncer pode superestimar o valor quando comparado ao WES (whole-exome sequencing), que oferece uma abordagem imparcial.

Os autores concluem que a aplicação de TMB-H como biomarcador para tratamento com ICI é falha, sendo necessários mais estudos tumor-específicos a fim de se determinar melhor o valor do TMB para cada tipo de câncer. Os autores observaram que esse estudo é limitado por se tratar de análises retrospectivas em várias abordagens de sequenciamento de DNA, assim como a obtenção de resultados clínicos relatados nas diferentes coortes incluídas.

Referências:
McGrail DJ, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Annals of Oncology. March 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.006