Risco de diagnóstico tardio de câncer de mama em mulheres com predisposição genética

Estudo publicado no Journal of Clinical Oncology mostra, através de análises de bancos de dados populacionais de mulheres acima de 65 anos, a relevância da presença de variantes patogênicas em genes relacionados ao câncer de mama

O câncer de mama hereditário é mais comum em mulheres jovens, com forte história familiar, em descendentes de judeus Ashkenazi, ou em tumores triplo negativos. Nesse cenário de alto risco, a presença de variantes genéticas patogênicas (VP) de predisposição ao câncer de mama hereditário gira em torno de 10%. Atualmente, as diretrizes do NCCN (National Comprehensive Cancer Network®) sugerem que a avaliação germinativa em mulheres com câncer de mama >65 anos (sem outros fatores de risco descritos previamente) tem utilidade clínica limitada devido poucos estudos prévios que sugerem a presença de <2,5% de VP de alta penetrância nesse cenário. Nesse sentido, um estudo recente publicado no Journal of Clinical Oncology avaliou a prevalência de VP em genes de predisposição ao câncer de mama e o risco de desenvolvimento da doença em mulheres >65 anos.  

Foram incluídas mulheres >65 anos, com ou sem diagnóstico de câncer de mama, provenientes estudos de base populacionais (BWHS, CPSII, CTS, MEC, NHS, WHI, CPS3, MMHS, SISTER, MCBS, WCHS e WWHS) que foram submetidas a painel germinativo para genes relacionados a tumores de mama (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, NF1, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D e TP530) de acordo com o consórcio CARRIERS. Apenas variantes com perda de função ou missense, de acordo com o banco de dados ClinVar, foram classificadas como patogênicas. Foram avaliadas as frequências e as associações das variantes patogênicas de cada gene com o diagnóstico de câncer de mama. O risco de câncer de mama durante a vida foi avaliado em mulheres brancas não-hispânicas com VP.  

Resultados:  

Um total de 13.762 mulheres com diagnóstico de câncer de mama (casos) e 12.945 sem a doença (controles) foram incluídas nas análises. Em ambos os grupos, a média de idade foi de 72 anos. A presença de parentes de primeiro grau com diagnóstico de câncer de mama foi de 25,6% vs 17,9% para casos e controles respectivamente. Entre as pacientes com avaliação patológica tumoral disponível, 86% eram receptor-hormonal (RH) positivo, 13,9% HER2 positivo e 5,6% triplo negativo (TN). A prevalência de VP dos 12 genes descritos foi de 3,18% (casos) vs 1,48% (controles). Uma frequência similar foi observada em mulheres não-hispânicas brancas e afro-americanas (3,4%), ao passo que uma menor frequência foi encontrada em asiáticas (1,24%). Entre os casos, as VP mais comuns encontradas foram CHEK2 (0,92%), BRCA2 (0,71%), ATM (0,57%), PALB2 (0,36%) e BRCA 1 (0,28%). Entre os controles, CHEK2 (0,39%) e ATM (0,39%) foram as VP mais encontradas. A prevalência de VP entre pacientes com tumores RH positivo, RH negativo e TN foi de 2,8%, 5,24% e 4,79% respectivamente. Quando foram avaliadas especificamente pacientes >60 anos e com tumores TN, a prevalência de variantes patogênicas foi de 6,45%. Apenas VP em BRCA1 (OR 3,37), BRCA2 (OR 2,64), PALB2 (OR 3,09) e CHEK2 (OR 2,13) foram estatisticamente associadas ao risco de desenvolvimento de câncer de mama. Quando se avaliou o risco de doença de acordo com perfil hormonal, apenas VP em PALB2, CHEK2 e BRCA2 foram estatisticamente associadas (risco moderado) em RH positivos. Já para RH negativos, VP em BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51D e BRIP1 tiveram associação (alto risco) estatística. O risco acumulado de câncer de mama entre 66-85 anos (análise restrita a mulheres brancas não hispânicas devido pequeno número de VP encontradas nos outros grupos étnicos), foi de aproximadamente 20% para presença de VP em BRCA1 (18,4%) e BRCA2 (18,7%), 15,9% para PALB2, 14,9% para CHEK2 e 9,9% para ATM. Em pacientes com tumores RH positivos, o risco acumulado de câncer de mama foi 15% para BRCA2, 14,4% para CHEK2 e 13,3% para PALB2, ao passo que para pacientes com tumores RH negativos, o risco acumulado foi de 5,2% para BRCA1 e 5,2% para BRCA2.  

Conclusão:  

Os resultados apresentados auxiliarão na construção de futuras diretrizes para o rastreio e o manejo do risco para mulheres >65 anos na população em geral, especialmente para aquelas com tumores triplo negativos diagnosticados >60 anos ou receptor hormonal negativo >65 anos. Além disso, devido a presença de risco acumulado de câncer de mama aproximando-se a 20% em mulheres com VP (BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2), pode-se considerar o uso de ressonância magnética de rastreio nessa faixa etária.     

Referências:  

1. BoddickerNJ, et al., Risk of Late-Onset Breast Cancer in Genetically Predisposed Women. J Clin Oncol. 2021 Jul 22:JCO2100531.