Atualização de recomendação para tratamento de câncer de mama avançado HER2-negativo

 ASCO atualiza diretrizes para tratamento de pacientes com tumores de mama metastáticos, HER2-negativos,  RH-positivos previamente tratados com linhas hormonais ou RH-negativos

Em vista ao crescente desenvolvimento de estudos clínicos direcionados ao tratamento de tumores de mama nos últimos anos, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) revisou suas recomendações para tratamento de tumores de mama metastáticos, com perfil molecular HER2-negativo, com receptores hormonais (RH)-positivos previamente tratados com linhas hormonais ou RH-negativos. A última versão das diretrizes publicada em 2014 trazia evidências compiladas entre os anos de 2009 e 2013. O tratamento de tumores com perfil molecular HER2-negativo e RH-positivo metastáticos foi avaliada em uma publicação à parte. A seguir, compilaremos dos estudos mais relevantes incluídos nessa atualização.  

TUMORES HER2-NEGATIVOS HR-NEGATIVOS (TRIPLO NEGATIVOS) COM EXPRESSÃO DE PD-L1 

O estudo IMpassion130 avaliou a segurança e eficácia do uso de atezolizumabe em conjunto com paclitaxel albuminado em pacientes com tumores de mama metastáticos triplo-negativos que não haviam recebido tratamentos prévios no cenário metastático. 902 pacientes foram randomizados para receber paclitaxel albuminado combinado com atezolizumabe ou placebo. A adição do inibidor de checkpoint imune (ICI) trouxe um ganho modesto, e não estatisticamente significativo, de sobrevida livre de progressão (SLP) para a população geral do estudo (6,0 versus 5,7 meses; HR 0.82; P = .20). Entretanto, em uma análise de subgrupo planejada, houve ganho mais expressivo de SLP e também ganho de sobrevida global (SG) para os pacientes com expressão de PD-L1 maior que 1% de acordo com o clone SP142 (SLP 7,5 versus 5,0 meses e SG 25 versus 18 meses). A incidência de eventos adversos imunorrelacionados foi de 10% dentre os pacientes que receberam atezolizumabe. Já o estudo KEYNOTE-355 analisou a eficácia e segurança de quimioterapia, a escolha do investigador, combinada com o ICI pembrolizumabe ou com placebo para 847 pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático que não tinham recebido tratamento prévio. A adição de pembrolizumabe resultou em um aumento modesto de SLP (7,5 versus 5,6 meses HR = 0,82; IC 95% 0,69 – 0,97). No entanto esse benefício foi inequívoco para pacientes com expressão de PD-L1 CPS  ≥10 de acordo com o clone 22C3 (SLP 9,7 versus 5,6 meses HR = 0,65; IC 95% 0,49 – 0,86). Dados de sobrevida global ainda não foram reportados. Com base nesses estudos é recomendado que essas pacientes, desde que não possuam contraindicações ao uso de ICIs, recebam atezolizumabe em combinação com paclitaxel albuminado ou pembrolizumabe em combinação com quimioterapia como tratamento de primeira linha.

TUMORES HER2-NEGATIVOS HR-NEGATIVOS (TRIPLO NEGATIVOS) SEM EXPRESSÃO DE PD-L1  

A metanálise publicada por Egger et al. em 2020 resume bem os achados dessa seção. A publicação compilou as evidências de 10 estudos clínicos que comparavam quimioterapia baseada em platina versus quimioterapia baseada em outras drogas em 958 mulheres com câncer de mama triplo-negativo metastático. A taxa de mortalidade em 1 ano no grupo de pacientes que recebeu quimioterapia baseada em platina foi de 46%, enquanto outros regimes levaram a uma mortalidade de 51% (HR 0,85; IC 95% 0,73 – 1,00). Em contrapartida, o uso de esquemas contendo platina aumentou o risco de eventos adversos graus 3 e 4 incluindo náuseas (risco relativo 4,8) e anemia (risco relativo 3,8). Como conclusão, não há esquema de quimioterapia padrão nesse cenário, e tanto agentes platinantes como não-platinantes são apropriados, devendo ser levados em consideração preferências, riscos e benefícios para cada paciente.  

TUMORES HER2-NEGATIVOS HR-NEGATIVOS (TRIPLO NEGATIVOS) QUE TENHAM RECEBIDO PELO MENOS DUAS LINHAS PRÉVIAS DE TRATAMENTO SISTÊMICO  

Sacituzumabe govitecan-hziy é um anticorpo droga-conjugado (combinação do anticorpo monoclonal humanizado sacituzumabe com a droga SN-38, um metabólito ativo do irinotecano) e tem como alvo terapêutico o antígeno da superfície celular dos trofoblastos humanos 2 (Trop-2). O estudo ACENT alocou 529 pacientes com câncer de ama triplo-negativo, que tivessem recebido pelo menos duas linhas de tratamento sistêmico prévio, para receber sacituzumabe govitecan-hziy ou quimioterapia à escolha do investigador (eribulina, capecitabina, gemcitabina ou vinorelbine). Dentre 460 pacientes com metástases cerebrais avaliadas no estudo (desfecho primário), o uso da medicação conjugada levou a um ganho de SLP mediana em relação a terapia standard (5,6 versus 1,7 meses HR = 0,41; P = ,0001) bem como ganho em SG mediana (12,1 versus 6,7 meses; HR 0,48; P = ,0001). Os eventos adversos severos mais comuns com o uso da medicação foram neutropenia (51% versus 33%), diarreia (10% versus 1%), leucopenia (10% versus 5%), anemia (8% versus 5%) e neutropenia febril (6% versus 2%). A taxa de descontinuação da medicação foi de 5%. Com base nos resultados desse estudo, sacituzumabe govitecan-hziy deve ser oferecido a todas as pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático que já tenham sido tratadas previamente com duas linhas de tratamento, sendo uma delas obrigatoriamente no contexto metastático.

 TUMORES HER2-NEGATIVOS HR-NEGATIVOS (TRIPLO NEGATIVOS) PORTADORES DE MUTAÇÕES NOS GENES BRCA1 OU BRCA2 QUE TENHAM RECEBIDO QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE, ADJUVANTE OU NO CENÁRIO METASTÁTICO 

O estudo OlympiAD randomizou 302 pacientes com câncer de mama metastático RH-positivo ou triplo-negativo para receber olaparibe ou terapia padrão a escolha do investigador (capecitabina, eribulina ou vinorelbine). Dentre as 302 pacientes incluídas, 102 pacientes eram portadoras de tumores triplo-negativos. Para a população geral do estudo, o uso de olaparibe trouxe um ganho de SLP versus tratamento standard (7,0 versus 4,2 meses; HR = 0,58; IC 95% 0,43 – 0,80; P = ,001). No entanto, esse ganho foi mais expressivo no subgrupo de pacientes com doença de caráter molecular triplo-negativo e mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 (HR 0,39; IC 95% 0,2 – 0,57). A incidência de eventos adversos de graus 3 ou maior foi 36,6% no grupo olaparibe versus 50,5% no grupo de tratamento padrão. A taxa de descontinuação por toxicidade foi de 4,9% e 7,7% respectivamente. De forma semelhante, o estudo EMBRACA randomizou 432 pacientes com câncer de mama metastático com RH-positivo ou triplo-negativo para receber talazoparibe versus terapia padrão a escolha do investigador (capecitabina, eribulina, gemcitabina ou vinorelbine). Para a população geral do estudo, a SLP mediana foi significativamente mais longa com talazoparibe que com tratamento standard (8,6 versus 5,6 meses; HR 0,54; IC 95% 0,41 – 0,71; P = ,001). Nas 190 pacientes portadoras de câncer de mama triplo-negativo, o ganho se SLP com o uso de talazoparibe foi bastante expressivo (HR 0,60; IC 95% 0,41 – 0,87). Efeitos adversos hematológicos de graus 3 e 4 (principalmente anemia) ocorreram em 55% dos pacientes em uso de talazoparibe e em 38% dos pacientes com tratamento padrão. Como conclusão dessas duas publicações, pacientes com tumores triplo-negativos e mutações germinativas de BRCA1 ou BRCA2 que tenham sido previamente tratados com quimioterapia no cenário neoadjuvante, adjuvante ou para doença metastática devem receber preferencialmente inibidores da PARP (olaparibe ou talazoparibe). É importante ressaltar que, em ambos os estudos, quimioterapia de controle não incluía tratamentos baseados em platina, droga com um mecanismo conhecidamente sobreposto aos inibidores da PARP. Dito isso, não é possível concluir que olaparibe ou talazoparibe tenham eficácia superior à platina nesse cenário.

Conclusão 

Várias outras considerações estão disponíveis nessas novas diretrizes, incluindo informações relevantes sobre sequenciamento de tratamento. Atualizações de recomendações são fundamentais para que oncologistas possam oferecer aos seus pacientes tratamentos baseados nas melhores evidências disponíveis, levando em conta limitações de acesso, preferências pessoais e condição clínica dos pacientes.  

Referências: 

1. Moy, Beverly, et al. “Chemotherapy and Targeted Therapy for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer That is Either Endocrine-Pretreated or Hormone Receptor–Negative: ASCO Guideline Update.” Journal of Clinical Oncology (2021): JCO-21. 
2. Schmid, Peter, et al. “Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer.” New England Journal of Medicine 379.22 (2018): 2108-2121. 
3. Cortes, Javier, et al. “Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial.” The Lancet 396.10265 (2020): 1817-1828. 
4. Egger, Sam J., et al. “Platinum‐containing regimens for triple‐negative metastatic breast cancer.” Cochrane Database of Systematic Reviews 10 (2020). 
5. Bardia, Aditya, et al. “Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.” New England Journal of Medicine 384.16 (2021): 1529-1541. 
6. Robson, Mark, et al. “Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation.” New England Journal of Medicine 377.6 (2017): 523-533. 
7. Litton, Jennifer K., et al. “Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation.” New England Journal of Medicine 379.8 (2018): 753-763.