Perspectivas referentes ao câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com mutação de inserção no éxon 20 no gene EGFR

Neste vídeo, Dr. William William, Diretor Médico do Serviço de Oncologia e Hematologia da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta sobre o CPNPC com mutação de inserção no éxon 20 do EGFR, uma doença rara e conhecida por apresentar um pior prognóstico

O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer em todo o mundo, sendo a histologia ‘não pequenas células’ (CPNPC) a de maior prevalência (85%) entre todas as doenças malignas do pulmão. Na última década, ganhos significativos em sobrevida foram alcançados para pacientes com mutações em EGFR, fusão/rearranjo em ALK ou ROS1, mutações em BRAF e alteração em KRAS, especialmente devido à eficácia e disponibilidade de terapias alvo que visam esses drivers moleculares. Entre esses avanços, o uso bem-sucedido de inibidores de tirosina quinase (TKI) anti-EGFR e o subsequente desenvolvimento de TKIs de terceira geração para combater a resistência adquirida aos medicamentos de primeira e segunda gerações tornaram-se o símbolo da terapia alvo na oncologia de precisão.  

Entretanto, está claro que nem todas as mutações de ativação em EGFR são sensíveis aos TKIs até então disponíveis. As mutações de inserção no éxon 20 também resultam na ativação constitutiva do EGFR, mas ao contrário das alterações ativadoras clássicas, tais inserções estão associadas à resistência de novo aos atuais inibidores de EGFR clinicamente disponíveis. As mutações de inserção no éxon 20 do EGFR são molecularmente heterogêneas, agrupadas entre as posições de aminoácidos 762 e 774 da proteína EGFR, e a frequência relatada destas alterações ocorre entre 4 e 10% de todas as mutações em EGFR observadas no CPNPC, acometendo principalmente indivíduos do sexo feminino, não fumantes, asiáticos e com histologia de adenocarcinoma. 

Baixas taxas de resposta (entre 3 e 8%) para erlotinibe, gefitinibe e afatinibe foram relatadas em pacientes com CPNPC com mutação de inserção no éxon 20 do EGFR e, portanto, as opções de tratamento são limitadas. Apesar disso, novos TKIs estão em desenvolvimento, como é o caso do mobocertinibe (TAK-788), um potente inibidor de tirosina quinase projetado especificamente para inibir de maneira seletiva as mutações de inserção no éxon 20 do EGFR.  

No Congresso da ASCO 2021, uma atualização do estudo multicêntrico, aberto e de fase 1/2 (NCT02716116), que avalia e segurança e a eficácia do mobocertinibe em 114 pacientes com CPNPC metastático previamente tratados à base de platina e que apresentam mutação de inserção no éxon 20 do EGFR, demonstrou uma taxa de resposta objetiva de 28%. A mediana  da duração de resposta foi de 17,5 meses; a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 7,3 meses e a mediana de sobrevida global igual a 24 meses. 

Além dos TKIs, também há o desenvolvimento de outras alternativas terapêuticas, incluindo o amivantamabe (JNJ-61186372), um novo anticorpo bioespecífico anti-EGFR e anti-MET, totalmente humanizado, apresentando atividade em monoterapia nos pacientes com tumor EGFR mutado, sendo a mutação de inserção do éxon 20, e amplificação de MET. No estudo CHRYSALIS (NCT02609776), um estudo em andamento, aberto, multicêntrico e de fase 1, que recrutou 81 pacientes com CPNPC com mutação de inserção do éxon 20 em EGFR que progrediram durante ou após quimioterapia à base de platina, observou-se uma taxa de resposta objetiva de 40%, sendo 3,7% respostas completas e 36% respostas parciais. A duração mediana de resposta foi de 11,1 meses, com 63% dos pacientes mantendo resposta ≥ 6 meses.  

Quanto à segurança, foram observados eventos adversos de grau ≥3 em 38,4% dos pacientes (4,4% grau 4), sendo que os mais comuns foram dispneia (3,9%), reações relacionadas à infusão (2,5%), sendo que 94% das reações relacionadas à infusão ocorreram com a primeira infusão e raramente afetaram a capacidade de continuar com os tratamentos subsequentes. Já os eventos adversos graves foram relatados em 28,2% dos pacientes; 5,5% estavam relacionados ao tratamento. 16 pacientes (4,4%) tiveram eventos adversos graves resultando em morte, entretanto nenhum relacionado ao amivantamabe. O perfil de segurança foi consistente com a inibição das vias EGFR e MET. 2% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido à rash; 12% apresentaram diarreia (10% relacionado ao tratamento); 86% apresentaram rash, grau 3 ou mais 4%; paroníquia em 46% total, 1% grau 3 ou mais 1%; estomatite em 18%, grau 3 ou mais.  

Com base nos dados acima, no dia 21 de maio de 2021 a FDA aprovou o amivantamabe como o primeiro tratamento em pacientes com CPNPC que apresentam mutação de inserção no éxon 20 do EGFR.  

Portanto, tendo em vista que o CPNPC com mutação de inserção no éxon 20 do EGFR é uma doença ainda bastante órfã de tratamento, o desenvolvimento de terapias novas e mais eficazes recrudesce a esperança de melhores opções terapêuticas aos pacientes no futuro próximo.   

Referências:  

1. Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal transduction and targeted therapy. 2019 Mar 8;4(1):1-0. 
2. Ramalingam S, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study. Journal of Clinical Oncology. May, 2021.  
3. FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA  
4. Keunchil P, et al. Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology. May, 2020. 

Apoio Educacional:

Para saber mais sobre câncer de pulmão acesse: https://canceregfr.com