Atividade do patritumabe deruxtecana no tratamento do câncer de mama em estágio inicial

Este ensaio de fase 0 avaliou a eficácia e perfil de segurança do anticorpo-droga conjugado patritumabe deruxtecana (anti-HER3) no tratamento do câncer de mama em estágio inicial, tomando como base a expressão de ERBB2

O patritumabe deruxtecana (HER3-DXd) é um anticorpo-droga conjugado contra HER3, com atividade antitumoral clinicamente significativa demonstrada e perfil de segurança aceitável em câncer da mama metastático altamente pré-tratado com altos ou baixos níveis de expressão HER3. Nesse contexto, este trabalho relata os dados provisórios de eficácia e segurança do ensaio TOT-HER3 (NCT04610528), o primeiro estudo que cujo objetivo foi avaliar se uma única dose de HER3-DXd poderia aumentar a infiltração de células do sistema imune durante o tratamento pré-operatório de curto prazo em câncer de mama inicial. 

Trata-se de um ensaio prospectivo, de fase 0, multicêntrico, de braço único, no qual planejaram inscrever 80 pacientes em tratamento com o receptor hormonal positivo, HER2 negativo, com tumores ≥1 cm operáveis. Nele, os pacientes foram atribuídos a um de 4 coortes com base em níveis da expressão do mRNA ERBB3, avaliados a partir de uma biópsia de pré-tratamento e recebem HER3-DXd administrado como dose única de 6,4 mg/kg. A biópsia pós-tratamento em C1D21 é obtida para explorar desfechos primários e correlativos. O objetivo principal é avaliar a mudança mediana da pontuação CelTIL (% de celularidade do tumor + % de infiltração de linfócitos do tumor) em amostras pareadas de pré e pós tratamento na coorte geral. Alteração na pontuação CelTIL e a expressão de 67 genes através dos coortes ERBB3 e os subtipos PAM50 são também explorados.   

30 pacientes (todas mulheres) receberam o tratamento do estudo e foram avaliadas quanto ao desfecho primário. A idade média era de 52 anos (intervalo 35-77 anos), sendo que 19 pacientes estavam na pré-menopausa e 11 na pós. O tamanho mediano do tumor era de 20 mm (intervalo 10-60 mm); cN0 em 70%; Ki67 médio 35% (intervalo 10-90%); grau 1-2 em 67%. Considerando a expressão de ERBB3, 6 (20%), 13 (43%), 5 (17%) e 6 (20%) dos doentes foram classificados como altos, médios, baixos e ultra-baixos, respectivamente. Além disso, a pontuação CelTIL aumentou, manteve-se estável e diminuiu em 17 (57%), 3 (10%) e 10 (33%) pacientes, respectivamente. No geral, foi observado um aumento estatisticamente significativo no CelTIL entre amostras pareadas (p=0,028). Em C1D21, foi observado um total de 12 pacientes (44%) que tiveram uma resposta (7 respostas completas e 5 respostas parciais) a palpação clínica. CelTIL mudou significativamente em respondedores (p=0,006) mas não em doentes com doença estável (p=0.61). 

Os níveis ERBB3 na baseline não se correlacionaram com a mudança CelTIL ou resposta clínica. Além disso, a distribuição do subtipo PAM50 foi a seguinte: luminal A 15 (50%), luminal B 13 (43%), HER2-enriquecido 1 (3,5%), tipo-basal 1 (3,5%). A pontuação CelTIL não sofreu alterações significativas entre os tumores luminal A e o luminal B. Cinco (38,5%) tumores luminal B mudaram para luminal A em C1D21. Além disso, PAM50 elevada na baseline foi associada a uma pontuação CelTIL mais alta em C1D21 (p=0,002). Patritumabe deruxtecana induziu a expressão elevada de genes relacionados com a imunidade, incluindo PD1, CD8a e CD19, genes relacionados a luminal A e genes suprimidos relacionados com a proliferação. No total, 29 (97%) pacientes reportaram pelo menos um efeito adverso (EA) e 98% dos EAs eram de grau 1 ou 2. os EAs mais comuns foram as náuseas, astenia, dor abdominal, alopecia, vómitos, diarreia, neutropenia, aumento das enzimas hepáticas. Um EA grau 3 com aumento reversível da AST relacionada com o tratamento ocorreu em 1 paciente.  

 A partir desta análise provisória do estudo, concluiu-se que uma única dose de patritumabe deruxtecana foi associada a uma melhora na resposta clínica, além de uma importante resposta biológica, independentemente da expressão de ERBB3 na baseline. O perfil de segurança foi consistente com o relatado para a droga anteriormente. Contudo, ainda são necessários novos estudos para a conclusão de dados definitivos. 

Referências:

PD13-04 – Aleix Prat et al., Activity of patritumab deruxtecan, a HER3-directed antibody drug conjugate, in early breast cancer according to ERBB3 expression: Interim analysis results of a window-of-opportunity study (SOLTI-1805 TOT-HER3). Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®.