Análise combinada dos estudos MONALEESA-2, -3 e -7: sobrevida global por subtipo intrínseco dos tumores

Os estudos clínicos MONALEESA–2, –3 e –7 reportaram ganho na sobrevida global com a adição de ribociclibe à terapia endócrina em comparação ao placebo + terapia endócrina em pacientes com câncer de mama HR+/HER2- avançado. Este trabalho apresenta uma análise combinada dos estudos clínicos, e  evidenciou as diferenças fisiopatológicas da doença e as respostas correspondentes à terapêutica por classificação molecular

O câncer de mama HR + é uma doença clínica e biologicamente heterogênea, com subtipos intrínsecos identificados que variam em incidência, taxa de sobrevivência e resposta ao tratamento. Esta é uma análise combinada dos estudos de MONALEESA, na qual os pacientes com câncer de mama subtipos luminal e enriquecido com HER2 (HER2E) exibiram um benefício consistente de sobrevida livre de progressão com ribociclibe + terapia endócrina.  

Foram avaliados 997 pacientes, divididos entre subtipo molecular luminal A, B, HER2+ e triplo-negativo, sendo 585 recebedores de ribociclibe e 412 alocados no grupo controle. A randomização não seguiu uma proporção pré-estabelecida pois os dados foram obtidos dos estudos clínicos já realizados (ML-2, n = 318; ML-3, n = 414; ML-7, n = 265). 

Os resultados são favoráveis à adição de ribociclibe à hormonioterapia padrão, com os resultados mais expressivos sendo obtidos pelas pacientes com câncer de mama do tipo luminal A e B. As respostas obtidas nos casos HER2+ foram mais brandas, com uma razão de risco menor que as obtidas nos casos RH+, porém não descarta a possibilidade de eficácia terapêutica, apenas alerta sobre a necessidade de estudos mais robustos, específicos e de método com maior grau de evidência cientifica para terem sua eficácia valorada na prática clínica. O subtipo triplo-negativo apresentou hazard ratio positivo, de 1,89 (P =0.148), porém a amostra populacional foi de n baixo, o que abre margem para desfechos decorrentes apenas do prognóstico intrínseco à doença, e não reflete adequadamente a resposta terapêutica, sendo necessária uma avaliação com cautela e estudos direcionados e robustos que abordem especificamente esse subtipo molecular. 

Com relação aos ganhos de sobrevida global média, foi obtido, com a adição do ribociclibe, um ganho de 13,4 meses nos casos luminal A (HR=0,75; IC 95% 0,58-0,96; p=0.021); 13,9 meses nos casos luminal B (HR=0,69; IC 95% 0,5-0,95; p=0.023); 10,9 meses nos casos HER2+ (HR=0,6; IC 95% 0,40-0,92; p=0.018). Nos casos de câncer de mama triplo negativo, houve redução da sobrevida global média em 1,8 meses (HR=1,89; IC 95% 0,80-4,47; p=0.148). 

Com relação ao câncer de mama HER2+, houve expressiva interseção do intervalo de sobrevida global mediana entre placebo e ribociclibe, o que pode se justificar pela maior taxa de resistência a hormonioterapia e menor influência da adição da droga nesse subtipo. 

Conclui-se que a adição de ribociclibe aumentou de forma significativa a sobrevida global em pacientes HR+. Nos casos de câncer de mama triplo negativo e HER2+, as respostas foram deletérias e brandas, respectivamente. Estudos com maior número de pacientes envolvendo o subtipo triplo negativo são validos, na medida em que um n baixo deixa a análise estatística susceptível a influência majoritária do perfil molecular, podendo talvez não refletir a real atividade da droga na doença. Estudos envolvendo o câncer de mama HER2+ também se justificam na medida em que houve resposta, mas esta pode ter vieses da influência do curso natural da doença.  

Referências: 

GS2-00 – Lisa Carey et al., Correlative analysis of overall survival by intrinsic subtype across the MONALEESA-2, -3, and -7 studies of ribociclib + endocrine therapy in patients with HR+/HER2− advanced breast câncer. Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®.