ZUMA-5: seguimento mais longo demonstra benefício substancial e sustentado de axicabtagene ciloleucel para LNH

Axicabtagene ciloleucel é uma terapia com CAR T cell anti-CD19 autólogo, indicada para o tratamento de linfoma de grandes células B e linfoma folicular recidivado/refratário, ambos após ≥ 2 linhas de terapia sistêmica. Este estudo apresenta dados com pacientes de Linfoma não-Hodgkin indolente recidivado/refratário (iLNH R/R)

Durante o 63º ASH Annual Meeting & Exposition foram apresentados os dados atualizados do ZUMA-5 (NCT03105336), um estudo de fase 2, multicêntrico e de braço único, que avaliou o axicabtagene ciloleucel (axi-cel) em pacientes com Linfoma não-Hodgkin indolente recidivado/refratário (iLNH R/R), incluindo linfoma folicular (LF) e linfoma de zona marginal (LZM). Na análise primária do estudo (N = 104; acompanhamento de 17,5 meses), a taxa de resposta geral (TRO) foi de 92% (taxa de resposta completa [RC] = 76%) e os níveis de CAR T cells foram numericamente maiores em pacientes com LF que estavam em resposta contínua no corte dos dados em relação àqueles que tiveram recidiva.  

Pacientes adultos com iLNH R/R após ≥ 2 linhas de terapia (incluindo um anticorpo monoclonal anti-CD20 associado a um agente alquilante) foram submetidos a leucaférese e quimioterapia condicionante, seguidos por uma única infusão de axi-cel a 2×106 CAR T cells/kg. O desfecho primário foi a TRO avaliada centralmente por classificação de Lugano. A análise de eficácia atualizada ocorreu quando mais de 80 pacientes tratados para LF foram acompanhados por mais de 2 anos pós-infusão, incluindo indivíduos com LZM que tiveram ≥ 4 semanas de acompanhamento pós-infusão. 

Resultados:  

Em 31 de março de 2021, 149 pacientes com iLNH (124 LF; 25 LZM) foram tratados com axi-cel. Destes, 110 pacientes (86 LF; 24 LZM) eram elegíveis para análises de eficácia. Dentre estes com LF, o acompanhamento médio foi de 30,9 meses. A TRO avaliada centralmente foi de 94% em pacientes com LF (79% de taxa de RC).  

No corte de dados, 57% dos pacientes elegíveis com LF apresentaram respostas sustentadas, sendo que 68% dos que alcançaram RC desenvolveram respostas sustentadas. A duração estimada da resposta (DDR) e as medianas da sobrevida livre de progressão (SLP) foram de 38,6 meses e 39,6 meses em pacientes com LF, respectivamente.  

Entre os pacientes com LF que progrediram no período inferior a 2 anos após a quimio-imunoterapia inicial (n = 49), a DDR mediana foi de 38,6 meses. Por outro lado, a DDR mediana não foi alcançada para aqueles que não progrediram em até 2 anos (n = 29).  

A mediana de SLP em pacientes com LF que tiveram progressão nos primeiros 2 anos foi de 39,6 meses, enquanto a mediana de SLP não foi alcançada naqueles sem progressão nesse período.  

O tempo médio para o próximo tratamento (TMPT) foi de 39,6 meses em todos os pacientes elegíveis com LF. A mediana de sobrevida global (SG) não foi alcançada, com uma taxa de SG estimada aos 24 meses de 81%. 

Entre os pacientes elegíveis com LZM, o acompanhamento médio foi de 23,8 meses. A TRO foi de 83% (50% mantendo resposta sustentada), sendo 63% com RC (73% com resposta sustentada). As medianas para DDR e TMPT não foram alcançadas em pacientes com LZM e as taxas aos 24 meses foram, respectivamente, “não estimadas” ​​e de 51%. A SLP mediana foi de 17,3 meses e a SG mediana não foi alcançada (taxa de SG de 70% aos 24 meses). 

Eventos adversos (EAs) comuns de grau ≥ 3 em todos os pacientes tratados com iLNH foram consistentes com os relatos anteriores: neutropenia (33%) e anemia (25%). Citopenias de grau ≥ 3 presentes durante mais do que 30 dias após a infusão foram relatadas em 34% dos pacientes com iLNH (33% LF; 36% LZM). Consistente com relatórios anteriores, síndrome de liberação de citocinas de grau ≥ 3 e eventos neurológicos ocorreram em 7% dos participantes (6% FL; 8% LZM) e 19% (15% LF; 36% LZM), respectivamente. A maioria dos casos de síndrome de liberação de citocinas (120/121) e de eventos neurológicos (82/87) de qualquer grau se resolveram até o corte de dados. 

Entre os pacientes com LF que tinham amostras avaliáveis, 76% (65/86) tinham células CAR gene-marcadas detectáveis ​​em baixos níveis 12 meses após a infusão; 53% (23/43) tinham células detectáveis ​​24 meses após a infusão.  

Entre os pacientes avaliáveis ​​com LZM, 67% (8/12) tinham células CAR gene-marcadas detectáveis ​​12 meses após a infusão; 60% (3/5) tinham células detectáveis ​​24 meses após a infusão. A reconstituição de células B foi detectável em 59% dos pacientes avaliáveis ​​com LF (49/83) e 42% daqueles com LZM (5/12) nos 12 meses após a infusão. Em 24 meses, as células B foram detectadas em 61% dos pacientes avaliáveis ​​com LF (25/41) e 50% daqueles com LZM (2/4). 

Os autores concluem que, após um acompanhamento de longo prazo do ZUMA-5, axicabtagene ciloleucel demonstrou benefício substancial e contínuo em pacientes com iLNH. Para o LF, as altas taxas de resposta foram duradouras, com uma DDR mediana de 38,6 meses e 57% dos pacientes elegíveis em resposta contínua no corte de dados. Para aqueles com LZM, os resultados de eficácia foram melhores com um acompanhamento mais longo, com a mediana de DDR e SG ainda não alcançada. O axicabtagene ciloleucel manteve um perfil de segurança administrável, sem novos sinais de segurança. 

Referências:
1. Neelapu SS, et al. Long-Term Follow-up Analysis of ZUMA-5: A Phase 2 Study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Indolent Non-Hodgkin Lymphoma (iNHL). The 63rd ASH Annual Meeting and Exposition. Abstract 93. 2021.
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