Venetoclax associado a hipometilantes em pacientes com LMA com citogenética de risco adverso e TP53 mutado ou selvagem

Pacientes com LMA e citogenética de risco adverso ao diagnóstico têm respostas inadequadas ao tratamento padrão. A combinação de venetoclax + azacitidina ou um agente hipometilante nos pacientes com citogenética de risco adverso TP53mut ou TP53wt associou-se à melhores desfechos

Durante o 63º ASH Annual Meeting & Exposition, foi apresentado um estudo que avaliou a eficácia e a segurança da combinação de venetoclax com azacitidina ou um agente hipometilante em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA), virgens de tratamento, com citogenética de risco adverso TP53 mutado (TP53mut) ou selvagem (TP53wt). Os dados foram reunidos a partir de dois estudos, um de fase 3 (NCT02993523) comparando pacientes tratados com azacitidina associada a venetoclax ou placebo, e o outro de fase 1b (NCT02203773) que avaliou indivíduos tratados com venetoclax combinado a um agente hipometilante, seja azacitidina ou decitabina. 

Foram inscritos pacientes virgens de tratamento com LMA não candidatos à quimioterapia intensiva devido à idade ≥ 75 anos ou comorbidades. Venetoclax 400 mg/dia, azacitidina 75 mg/m² (dias 1-7), ou decitabina 20 mg/m2 (dias 1-5), foram administrados ao longo de ciclos de 28 dias. O risco citogenético foi determinado localmente pré-tratamento de acordo com os critérios NCCN (2016) com as seguintes anormalidades associadas a piores prognósticos: complexo (≥3 anormalidades cromossômicas clonais); cariótipo monossômico; -5,5q; -7,7q; 11q23-não t(9;11) inv(3); t(3;3); t(6;9) e t(9;22). A mutação TP53 foi avaliada a partir de aspirados de medula óssea pré-tratamento na triagem e analisada centralmente. As avaliações de resposta foram realizadas de acordo com os critérios de resposta modificados do Grupo de Trabalho Internacional para LMA. 

Resultados: 

A análise combinada incluiu 546 pacientes, sendo 353 e 145 indivíduos nos grupos venetoclax + azacitidina e azacitidina, respectivamente, observando-se citogenética de risco adverso em 127 (36%; 50 pacientes com TP53wt e 54 com TP53mut) e em 56 (39%; 22 participantes com TP53wt e 18 com TP53mut). Havia 401 pacientes no grupo venetoclax + agentes hipometilantes com citogenética de risco adverso observada em 152 (38%, 61 com TP53wt e 68 com TP53mut).  

Naqueles com citogenética de risco adverso e TP53wt que receberam venetoclax + azacitidina vs azacitidina, as taxas de remissão composta (CRc: remissão completa [CR] + CR com remissão hematológica incompleta [CRi]) foram de 70% vs 23%; a duração mediana de remissão (DDR) foi de 18,37 meses vs 8,51 meses, e a sobrevida global (SG) mediana foi de 23,43 meses vs 11,29 meses.  

Resultados semelhantes foram observados em pacientes tratados com venetoclax + agentes hipometilantes: a taxa de CRc foi de 74%, mediana DDR de 16,72 meses e a SG mediana de 21,13 meses. Estes resultados de citogenética + TP53wt de risco adverso foram comparáveis ​​aos de indivíduos com citogenética de risco intermediário + TP53wt (venetoclax + azacitidina [n = 166]: CRc 72%, DDR 21,91 meses, SG 19,15 meses. Venetoclax + agentes hipometilantes [n = 187]: CRc 72%, DDR 21,19 meses, SG 19,81 meses). 

Em pacientes com citogenética de risco adverso + TP53mut que receberam venetoclax + azacitidina ou azacitidina, as taxas de CRc foram 41% vs 17%, DDR mediana de 6,54 meses vs 6,7 meses, e SG mediana de 5,17 vs 4,9 meses, respectivamente. Naqueles tratados com venetoclax + agentes hipometilantes, a taxa de CRc foi de 47%, a DDR mediana de 6,54 meses e SG mediana de 5,42 meses.  

Em pacientes com citogenética de risco adverso + TP53wt, os eventos adversos (EAs) comuns ≥ grau 3 para venetoclax + azacitidina ou azacitidina foram trombocitopenia (36%/36%), neutropenia febril (32%/14%), anemia (26%/6%), neutropenia (24%/27%) e pneumonia (18%/23%). Naqueles com citogenética de risco adverso + TP53mut , os EAs ≥ grau 3 comuns em venetoclax + azacitidina ou azacitidina também foram neutropenia febril (43%/22%), trombocitopenia (28%/28%), neutropenia (26%/17%), anemia (13%/32%) e pneumonia (26%/33%). Em indivíduos tratados com venetoclax + agentes hipometilantes, os EAs ≥ grau 3 mais comuns naqueles com citogenética de risco adverso + TP53wt ou TP53mut  foram semelhantes. 

Os autores concluem que, entre os pacientes com citogenética de risco adverso + TP53wt, o tratamento com venetoclax + azacitidina ou venetoclax + agentes hipometilantes foi associado a taxas de remissão mais altas, além de DDR e SG sustentados, em comparação aos indivíduos tratados com azacitidina sozinha. Os resultados foram semelhantes aos pacientes de risco intermediário TP53wt expostos a venetoclax + azacitidina. Em contraste, para aqueles tratados de forma semelhante com citogenética de risco adverso + TP53mut, as melhores taxas de resposta não se traduziram em DDR nem SG superiores. Nenhuma toxicidade nova foi observada. 

Referências:
1. Pollyea DA, et al. Outcomes in Patients with Poor-Risk Cytogenetics with or without TP53 Mutations Treated with Venetoclax Combined with Hypomethylating Agents. The 63rd ASH Annual Meeting and Exposition. Abstract 224. 2021.