Atualizações do CARTITUDE-1 e dados do LocoMMotion avaliam eficácia de ciltacabtagene autoleucel no MM refratário

Ciltacabtagene autoleucel é uma terapia com CAR-T cells dirigida contra o antígeno de maturação de células B em indivíduos com mieloma múltiplo (MM) recidivado ou refratário, que tem demonstrado respostas precoces, profundas e sustentadas nessa população

Durante o 63º ASH Annual Meeting & Exposition foram apresentados os dados atualizados do CARTITUDE-1 (NCT03548207)[1], um estudo aberto de fase 1b/2 de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), uma terapia com CAR-T cells dirigida contra o antígeno de maturação de células B em indivíduos com mieloma múltiplo (MM) recidivado ou refratário.  

Os pacientes elegíveis tinham MM e receberam ≥ 3 terapias prévias ou eram refratários a um inibidor de proteassoma (IP) e uma droga imunomoduladora (IMiD) e receberam um IP, IMiD e um anticorpo anti-CD38. Os pacientes receberam uma única infusão de cilta-cel (dose alvo 0,75×106  CAR-T cells​/kg; intervalo: 0,5-1,0×106) entre 5 a 7 dias após a linfodepleção (300 mg/m2 de ciclofosfamida, 30 mg/m2 de fludarabina por dia durante 3 dias). Os objetivos primários foram caracterizar a segurança do cilta-cel, confirmar a dose recomendada de fase 2 (fase 1b) e avaliar a eficácia do cilta-cel (fase 2). A resposta foi avaliada de acordo com os critérios do IMWG por um comitê de revisão independente e a negatividade da doença residual mínima (DRM) em 10-5 por sequenciamento de próxima geração.  

Resultados:  

Em 11 de fevereiro de 2021, 97 pacientes (58,8% do sexo masculino; idade média de 61 anos) receberam cilta-cel. Os indivíduos receberam uma média de 6 linhas terapêuticas prévias. A taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 97,9% (IC 95%: 92,7–99,7); 80,4% alcançaram resposta completa e 94,8% obtiveram resposta parcial muito boa ou melhor.  

O tempo médio para a primeira resposta foi de 1 mês, o tempo médio para a melhor resposta foi de 2,6 meses e o tempo médio para a resposta completa ou melhor foi de 2,6 meses. A duração mediana de resposta foi de 21,8 meses.  

De 61 pontos avaliáveis ​​para DRM, 91,8% eram DRM negativos no limite de 10-5. A negatividade para DRM 10-5 foi mantida por ≥ 6 meses em 44,3% dos participantes e ≥ 12 meses em 18%. As taxas de sobrevida livre de progressão (SLP) e de sobrevida global (SG) aos 18 meses foram de 66,0% e 80,9%, respectivamente. As taxas de SLP aos 18 meses em pacientes que alcançaram DRM sustentada por ≥ 6 meses e ≥ 12 meses foram de 96,3% e 100%, respectivamente.  

Os eventos adversos hematológicos de grau 3 ou 4 mais comuns em ≥ 25% dos pacientes foram neutropenia (94,8%), anemia (68,0%), leucopenia (60,8%), trombocitopenia (59,8%) e linfopenia (49,5%). Não houve fatalidades relacionadas a citopenias, assim como não existiram novos sinais de segurança com seguimento mais longo. A síndrome de liberação de citocinas ocorreu em 94,8% dos pacientes (principalmente grau 1 ou 2). O tempo médio de início foi de 7 dias e a síndrome foi resolvida até 14 dias em 98,9% dos pacientes. Não houve nenhuma neurotoxicidade nova secundária ao uso de CAR-T cells desde o relatório anterior.  

Após a infusão de cilta-cel, ocorreram 21 mortes durante o estudo: zero nos primeiros 30 dias, 2 nos primeiros 100 dias e 19 mais de 100 dias após a infusão. Dez mortes foram relacionadas à progressão de doença, 6 associadas ao tratamento (conforme avaliado pelo investigador) e 5 secundárias a eventos adversos não relacionados ao tratamento. Um paciente foi tratado novamente com cilta-cel (para doença em progressão) e apresentou doença estável após sem incidência de neurotoxicidade por CAR-T cells. 

Dessa forma, os autores concluem que, após um acompanhamento mais longo de 18 meses, uma única infusão de cilta-cel levou a respostas precoces, profundas e sustentadas ​​em pacientes fortemente pré-tratados com MM. Cilta-cel demonstrou um perfil de segurança gerenciável, sem novos sinais de segurança observados. 

Além disso, no mesmo Congresso foi apresentado o LocoMMotion[2], o primeiro estudo prospectivo que avaliou a eficácia e a segurança de cilta-cel em pacientes com MM previamente expostos a drogas imunomoduladoras, inibidores de proteassoma e anticorpos monoclonais anti-CD38 em comparação às práticas clínicas de mundo real. O estudo foi desenhado como uma coorte de controle externa para o CARTITUDE-1, utilizando critérios de inclusão alinhados e definições de desfechos a fim de permitir comparações indiretas e de alta qualidade entre pacientes expostos a cilta-cel versus práticas de mundo real, incluindo taxa de resposta global (TRG), resposta completa ou melhor taxa (RC), sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de revisão e sobrevida global (SG). 

Dados individuais de pacientes do CARTITUDE-1 (corte em fevereiro de 2021) e do LocoMMotion (corte em março de 2021) foram agrupados para conduzir as análises comparativas. Ao todo, 113 pacientes foram incluídos no CARTITUDE-1, dos quais 97 receberam infusão com cilta-cel. No LocoMMotion, 246 foram inscritos para serem tratados de acordo com as práticas clínicas de mundo real na Itália (24%), Alemanha (15%), França (14%), Reino Unido (11%), Espanha (10%), EUA (9%), Bélgica (5%), Polônia (5%), Holanda (4%) e Rússia (3%). As terapias dentro da coorte de mundo real foram diversas e mais de 90 regimes de tratamento exclusivos foram usados. Os esquemas mais frequentes foram Kd (13,8%), PCd (12,6%) e Pd (11,0%).  

A população LocoMMotion foi bem balanceada com a coorte CARTITUDE-1. As comparações ajustadas demonstram ganhos estatisticamente significativos para cilta-cel versus práticas de mundo real em termos de TRG (razão de taxa de resposta = 4,43), resposta completa (razão de taxa de resposta = 568,92), SLP (HR = 0,15) e SG (HR = 0,38), todas as comparações com P < 0,001.  

Os autores concluem que os resultados observados no LocoMMotion para pacientes tratados segundo as práticas de mundo real são pobres, ilustrando a alta necessidade médica não atendida. Comparações ajustadas em relação ao CARTITUDE-1 demonstram desfechos significativamente melhores para cilta-cel, como taxa de resposta, SLP e SG. Esses achados destacam o potencial de cilta-cel como uma opção de tratamento altamente eficaz para pacientes com MM recidivado ou refratário exposto a drogas imunomoduladoras, inibidores de proteassoma e anticorpos monoclonais anti-CD38. 

Referências:
1. Martin T, et al. Updated Results from CARTITUDE-1: Phase 1b/2Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. The 63rd ASH Annual Meeting and Exposition. Abstract 549. 2021.

2. MateosMV, et al. Ciltacabtagene Autoleucel for Triple-Class Exposed Multiple Myeloma: Adjusted Comparisons of CARTITUDE-1 Patient Outcomes Versus Therapies from Real-World Clinical Practice from the LocoMMotion Prospective Study. The 63rd ASH Annual Meeting and Exposition. Abstract 550. 2021. 

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