Atualizações do estudo SUMMIT: neratinibe no tratamento do câncer de mama metastático RH+ HER2-mutado

Neratinibe é um inibidor de tirosina quinase oral irreversível pan-HER com atividade contra mutações em HER2.  Este estudo teve o objetivo de compreender o papel do neratibe em combinação com fulvestranto e trastuzumabe em pacientes com câncer de mama metastático RH+ HER2-mutante, e até em pacientes que receberam previamente inibidores de CDK4/6

Como já se sabe, mutações HER2 tem um importante papel oncogênico em certos tipos de câncer de mama metastáticos. Neratinibe (N) é um inibidor de tirosina quinase oral irreversível pan-HER com atividade pré-clínica e clínica contra mutações em HER2.  Análises genômicas de biópsias pareadas com após tratamento com neratinibe acompanhado ou não de fulvestranto (F) sugeriram que a resistência a neratinibe pode ocorrer via amplificação do alelo mutante ou por aquisição de mutações HER2 secundárias. A adição de trastuzumabe (T) em N+F demonstrou atividade clínica promissora com respostas duráveis no ensaio clínico SUMMIT em indivíduos com câncer de mama metastático positivo para receptor hormonal (RH+), HER2-mutante, e até pacientes que receberam previamente inibidores de CDK4/6. Baseado nessas evidências e no intuito de compreender melhor a contribuição do neratinibe na atividade do esquema N+F+T, o estudo SUMMIT recentemente foi expandido para incluir a comparação randomizada Simon de 2 estágios em que foi avaliado N+F+T vs. F em pacientes com câncer de mama metastático RH+, HER2-mutado, HER2-negativo que foram expostos a iCDK4/6. Este trabalho, que foi recentemente apresentado no SABCS 2021, apresentou os dados atualizados de coortes de câncer de mama do estudo SUMMIT.  

A fase 2 do SUMMIT contou com pacientes com câncer de mama metastático RH+, HER2-negativo cujos tumores tiveram mutações HER2 ativadoras identificados por sequenciamento genômico. Antes de começar a porção randomizada desse estudo, tais pacientes foram inscritos em uma coorte não randomizada e receberam N+F+T (N via oral 240 mg/d; F 500 mg d1 e d15 do ciclo 1 e depois a cada 4 semanas; T intravenoso 8 mg/kg inicialmente e depois 6 mg/kg a cada 3 semanas). Iniciado a porção randomizada do estudo, esses pacientes receberam N+F+T, F+T ou F em uma razão de 1:1:1. Além disso, os pacientes com câncer de mama triplo negativo com HER2-mutado foram inscritos em uma coorte não randomizada e receberam N+T. Já a profilaxia com loperamida foi mandatória durante os primeiros 2 ciclos do tratamento. Não houve restrição no número de linhas prévias de terapia sistêmica para câncer de mama metastático. Os critérios de eficácia avaliados foram a taxa de resposta objetiva relatada pelo investigador e taxa de benefício clínico (RECIST v1.1), duração da resposta, melhor resposta global.  

Antes da randomização da coorte, 24 pacientes com câncer de mama metastático RH+, HER2-mutado que receberam previamente iCDK4/6 foram inscritos na coorte não randomizada e receberam N+F+T. 17 pacientes com câncer de mama triplo negativo com HER2-mutado foram recrutados, recebendo N+T. Dados para pacientes randomizados ainda não estão maduros. Variantes alélicos de HER2 entre as duas coortes (pacientes com mais de uma mutação) foram: hotspots do domínio quinase (26), inserção de exon-20 (9), hotspots do domínio extracelular (4), deleção de exon-19 (1), mutação de perca de sentido do domínio transmembrana (1), non-hotspot do domínio quinase (2). A taxa de resposta objetiva foi de 46% (IC 95% 26-67) para N+F+T vs 29% (IC 95% 10-56) para N+T. A taxa de benefício clínico foi de 58% (IC 95% 37–78) para N+F+T vs 35% (IC 95% 14–62) para N+T. Diarreia foi o evento adverso mais comum: 96% no N+F+T, 24% no N+T (CMTN). Nenhuma diarreia grau 4 foi relatada. 

A combinação N+F+T foi a mais promissora para pacientes com RH+, MBC HER2-mutado com exposição prévia a inibidores de CDK4/6. Já N+T mostrou atividade com CMTN com HER2-mutado. Os primeiros resultados da comparação randomizada de N+F+T vs. F em pacientes com RH+, MBC HER2-mutado será apresentada na convenção. 

Referências: 

Neratinib + fulvestrant + trastuzumab for hormone receptor-positive, HER2-mutant metastatic breast cancer and neratinib + trastuzumab for triple-negative disease: Latest updates from the SUMMIT trial