Ibrutinibe e venetoclax no tratamento da leucemia linfoide crônica

Neste vídeo, Dra. Danielle Leão, Hematologista e Pesquisadora Clínica na BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta sobre os dados de dois estudos muito importantes em LLC, os estudos GLOW e CAPTIVATE, apresentados no ASH 2021

Na análise primária do estudo GLOW, um estudo internacional de fase 3, a sobrevida livre de progressão (SLP) para ibrutinibe (Ibr) + venetoclax (Ven) foi superior ao clorambucil (Clb) + obinutuzumabe (O) (razão de risco [HR], 0,216; p <0,0001). Nesta atualização do estudo apresentada no ASH 2021, os resultados de doença residual mínima (DRM) foram investigados mais a fundo, no momento da análise primária GLOW.  

Os pacientes foram randomizados 1: 1, estratificados por IGHV mutacional e status del (11q), para Ibr + Ven (3 ciclos de introdução de ibrutinibe, seguido por 12 ciclos de Ibr + Ven) ou 6 ciclos de Clb + O. O desfecho primário foi SLP avaliado por comitê independente e, como desfecho secundário, a taxa de DRM indetectável (uDRM; <10-4). 106 pacientes foram randomizados para Ibr + Ven e 105 para Clb + O. A idade mediana foi de 71,0 anos, e 51,7% tinham IGHV não mutado confirmado, 18,0% tinham del (11q) e 4,3% tinham uma mutação TP53. O acompanhamento mediano foi de 27,7 (intervalos, 1,7-33,8) meses.  

Nos resultados de DRM em 10-4, foi observado que a taxa de uDRM foi significativamente maior para Ibr + Ven vs Clb + O na medula óssea (BM) (51,9% vs 17,1%; p <0,0001) e no sangue periférico (PB) (54,7% vs 39,0%; p = 0,0259). Dra. Danielle comenta ainda que, nesses casos, em que são analisados pacientes com resposta profunda, isso provavelmente vai influenciar na SLP, o que realmente é observado.  

Quando a resposta relacionada a SLP é avaliada, observou-se que, no braço Ibr + Ven, a taxa de SLP durante os primeiros 12 meses após o fim do tratamento foi> 90% para pacientes com uDRM, bem como para pacientes com DRM detectável. Em contraste, pacientes no braço Clb + O com DRM detectável em PB recaíram mais rapidamente do que aqueles com uDRM. Dra. Danielle comenta que este achado é muito interessante, e que, a DRM ajuda a entender um pouco mais da profundidade de resposta, mas é perceptível que independente da  positividade de DRM, a resposta é muito mais sustentada nos pacientes do grupo Ibr + Ven. 

Em conclusão, em pacientes unfit que utilizaram terapia fixa, finita, ibrutinibe + venetoclax vs clorambucil + obinutuzumabe, são pacientes que tiveram maior profundidade de resposta e uma SLP consideravelmente maior. Em 34 meses 78% menos de chance de progressão e óbito neste grupo de pacientes. 

CAPTIVATE é um estudo multicêntrico internacional de fase 2, de braço único, que avalia o Ibr + Ven em primeira linha em 2 coortes: MRD e Duração Fixa (FD). No ASH 2021 foram apresentados os resultados da coorte MRD após 24 meses anos de seguimento após a randomização.  

Neste estudo, pacientes com idade <70 anos com LLC não tratada anteriormente receberam 3 ciclos de introdução de Ibr e, em seguida, 12 ciclos de Ibr + Ven combinados. Durante o ciclo 16, pacientes com uMRD confirmada foram randomizados 1: 1 para receber tratamento duplo-cego com placebo ou Ibr. Pacientes que não atendiam à definição de uMRD confirmada foram randomizados 1: 1 para receber tratamento aberto com agente único Ibr ou Ibr + Ven continuado. 

Em pacientes com uMRD confirmada e randomizados para placebo versus Ibr, nenhum novo evento de sobrevida livre de doença (SLD) ocorreu desde a análise primária. As taxas de SLD de 2 anos após a randomização permaneceram inalteradas em 95% (placebo) vs 100% (Ibr), para uma diferença de 4,7% (IC de 95% -1,6–10,9) e log-rank geral P = 0,1573. Nos braços do placebo e Ibr pós-randomização, melhorias modestas foram observadas nas taxas de resposta completa (CR), incluindo CR com recuperação incompleta da medula óssea (CRi). As taxas de SLP estimadas em 36 meses foram de 95% com placebo e 100% com Ibr. 

Em pacientes sem uMRD confirmada e randomizados para Ibr vs Ibr + Ven, maiores melhorias nas taxas de uMRD e taxas de CR/CRi foram observadas com Ibr + Ven do que com Ibr pós-randomização. As taxas de SLP estimadas em 36 meses foram de 97% com Ibr e Ibr + Ven. 

Em conclusão, a terapia com ibrutinibe e venetoclax é extremamente eficaz e tem um nível de DRM profunda importante, além de uma taxa de SLP sustentada importante também. Os resultados em pacientes com uMRD confirmada apoiam o potencial de remissão com tratamento de duração fixa, incluindo pacientes com características de alto risco. 

No vídeo, Dra. Danielle faz uma análise detalhada dos dados dos dois estudos clínicos. Vale a pena assistir e conferir o conteúdo completo! 

Referências:  

70 – Tahla Munir, MBBS et al., First Prospective Data on Minimal Residual Disease (MRD) Outcomes after Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (Ibr+Ven) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O) for First-Line Treatment of CLL in Elderly or Unfit Patients: The Glow Study. Presented at 2021 ASH Annual Meeting and Exposition. 

68 – Paolo Ghia, MD, PhD et al., First-Line Treatment with Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): 2-Year Post-Randomization Disease-Free Survival (DFS) Results from the Minimal Residual Disease (MRD) Cohort of the Phase 2 Captivate Study. Presented at 2021 ASH Annual Meeting and Exposition.