KEYNOTE-355: valores de CPS auxiliam na seleção de pacientes que mais se beneficiam de pembrolizumabe + quimioterapia

CPS ≥ 10 parece ser o ponto de corte razoável para definir a população de pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático que se espera obter benefícios do tratamento com pembrolizumabe + quimioterapia

Durante o 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium, foram apresentados dados de subgrupos de acordo com valores CPS (combined positive score) de pacientes avaliadas no KEYNOTE-355 (NCT02819518), um estudo de fase 3, randomizado e duplo-cego que comparou pembrolizumabe + quimioterapia ou placebo + quimioterapia em pacientes com câncer de mama triplo negativo irressecável ou metastático previamente não tratado.  

Ao todo 847 pacientes com doença mensurável por RECISTv1.1, ECOG 0-1 e intervalo livre de doença ≥ 6 meses foram randomizadas 2:1 para pembrolizumabe + quimioterapia (nab-paclitaxel 100 mg/m2 dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias; ou paclitaxel 90 mg/m2 dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias; ou gencitabina 1000 mg/m2 + carboplatina AUC 2 dias 1 e 8 a cada 21 dias) ou placebo + quimioterapia por até 35 administrações de pembrolizumabe/placebo, progressão tumoral ou toxicidade intolerável. As pacientes foram estratificadas por tipo de quimioterapia (taxano ou gemcitabina-carboplatina), status PD-L1 (CPS ≥1 ou <1) e tratamento neoadjuvante/adjuvante prévio com quimioterapia da mesma classe (sim ou não). Os desfechos primários duplos foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) (RECISTv1.1, revisão central independente cega) em pacientes com tumores PD-L1-positivos (CPS ≥10 e ≥1) e na população por intenção de tratar (ITT). Embora a positividade de PD-L1 não fosse um requisito para a inclusão, 75% das pacientes tinham um CPS ≥ 1 e cerca de 38% tinham CPS ≥ 10. 

Resultados:  

No momento da análise final (corte de dados em 15 de junho de 2021), a mediana de seguimento do tempo desde a randomização até o corte de dados foi de 44 meses. As características basais dos subgrupos CPS 1-9, 10-19 e ≥ 20 foram geralmente semelhantes às da população ITT. A mediana de idade foi 53 anos. 75,1% dos pacientes em cada braço tiveram CPS de 1 ou mais; 38,9% e 36,7% dos pacientes tratados com pembrolizumabe e placebo, respectivamente, apresentavam CPS de 10 ou superior. Além disso, mais da metade dos pacientes em cada braço recebeu gencitabina/carboplatina em 54,9% versus 54,8%, respectivamente. 

Nas análises primárias, os hazard ratios (HR; IC 95%) para SG foram 0,73 (0,55-0,95; P= 0093) no subgrupo CPS ≥ 10; 0,86 (0,72-1,04) no subgrupo CPS ≥ 1 e 0,89 (0,76-1,05) na população ITT. Os HRs (IC de 95%) para SLP foram 0,66 (0,50-0,88); 0,75 (0,62-0,91) e 0,82 (0,70-0,98), respectivamente.  

Dados adicionais mostraram que no acompanhamento de 44,0 meses, a mediana de SG em CPS ≥ 10 foi de 23,0 versus 16,1 meses; e a SG mediana para CPS ≥ 1 foi de 17,6 meses versus 16,0 meses com pembrolizumabe  e com placebo, respectivamente (HR 0,86; IC 95%, 0,72-1,04; P = 0,0563), e 17,2 meses versus 15,5 meses, respectivamente, na população ITT (HR 0,89; IC 95% 0,75-1,05).  

A SG mediana para pembrolizumabe versus placebo foi de 16,2 meses e 14,7 meses, respectivamente, para as pacientes com CPS < 1 (HR 0,97; IC 95% 0,72-1,32); 13,9 meses versus 15,5 meses àquelas com CPS de 1 a 9 (HR 1,09; IC 95%, 0,85-1,40); 20,3 meses versus 17,6 meses para as mulheres com um CPS de 10 a 19 (HR 0,71; IC 95% 0,46-1,09); e 24 meses versus 15,6 meses no subgrupo com CPS ≥ 20 (HR 0,72; IC 95% 0,51-1,01). 

A SLP mediana para CPS ≥ 1 foi de 7,6 meses versus 5,6 meses (HR 0,75; IC 95% 0,62-0,91), respectivamente. Na população ITT, a mediana de SLP foi de 7,5 meses versus 5,6 meses (HR 0,82; IC 95% 0,70-0,98). No subgrupo CPS < 1, a mediana de SLP para pembrolizumabe versus placebo foi de 6,3 meses e 6,2 meses (HR 1,09; IC 95% 0,78-1,52); 5,7 meses vs 5,6 meses naquelas com um CPS de 1 a 9 (HR 0,85; IC 95% 0,65-1,11); 9,9 meses versus 7,6 meses para CPS entre 10 e 19 (HR 0,70; IC 95% 0,44-1,09); e 9,2 meses versus 5,4 meses, respectivamente, para as pacientes com CPS ≥ 20 (HR 0,62; IC 95% 0,44-0,88). 

Quanto às análises de segurança, 96,3% das pacientes com pembrolizumabe versus 95,0% das com placebo relataram eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) de qualquer grau. Observou-se que 68,1% versus 66,9% tiveram TRAEs relatados de grau 3 a 5 em gravidade. TRAEs graves ocorreram em 17,8% versus 12,1%; sendo que 18,3% e 11,0%, respectivamente, experimentaram um TRAE que levou à descontinuação de qualquer um dos medicamentos do estudo. Além disso, 0,4% das pacientes no braço com pembrolizumabe experimentaram um TRAE que levou à morte. Os TRAEs mais comuns relatados nos braços de pembrolizumabe e placebo foram, respectivamente, anemia (49,1% vs 45,9%), neutropenia (41,1% vs 38,1%) e náusea (39,3% vs 41,3%). 

Eventos adversos imunomediados foram relatados em 26,5% das pacientes no braço do pembrolizumabe versus 6,4% daquelas com placebo. Além disso, 5,3% das mulheres expostas a pembrolizumabe experimentaram um evento imunomediado de grau 3 a 5 em gravidade, em que 3,4% relataram efeitos graves e 2,8% descontinuaram do tratamento. Essas taxas foram de 0% no braço do placebo. 

Os autores concluem que os resultados fornecem suporte de que CPS ≥ 10 é um ponto de corte razoável para definir a população de pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático que se espera obter benefícios em SG e SLP do tratamento com pembrolizumabe + quimioterapia. 

Referências:
1. Cortes J, et al. Final results of KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS1-02. 2021.
– Demais fontes