Imunoterapia adjuvante para câncer de pulmão: quanto antes melhor?

Os inibidores de correceptores imunes (ICI) revolucionaram o tratamento e melhoraram os desfechos clínicos de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) em estádio avançado, particularmente com alta expressão de PD-L1¹. E agora os esforços têm se concentrado na integração da imunoterapia também na adjuvância.

Imagine você, oncologista ou residente de oncologia, diante do seguinte caso hipotético: paciente do sexo masculino, 62 anos, ECOG 0, que internou recentemente por tosse seca, dispneia e fadiga há 5 dias, apresentando PCR positivo para COVID-19 à admissão. É tabagista ativo desde os 18 anos de idade – 1 maço ao dia, sem outras comorbidades.

A tomografia de tórax demonstra discretas áreas de enfisema pulmonar centrolobular e presença de vidro fosco distribuídas pela periferia do parênquima pulmonar, compatíveis com processo inflamatório/infeccioso, acometendo até 25% dos pulmões. Destaca-se uma lesão de 5,2 cm de diâmetro localizada no lobo superior direito, suspeita para acometimento neoplásico.

Após a resolução do quadro infeccioso, o paciente foi submetido à biópsia pulmonar, confirmando o diagnóstico de adenocarcinoma de pulmão, e o estadiamento por PET/CT com FDG indicou hipermetabolismo na lesão primária e em 2 linfonodos peribrônquicos ipsilaterais, cujo acometimento por neoplasia foi posteriormente confirmado por EBUS. Após a cirurgia (pT3 pN1, estádio IIIA), o paciente retorna ao seu ambulatório para discutir os próximos passos do tratamento. Você checa o teste NGS realizado no tumor, e o espécime não apresenta mutações acionáveis, exceto pela expressão de PD-L1 de 70%. Qual a melhor estratégia terapêutica nesse caso?

Atualmente, 25% a 30% dos pacientes com CPNPC são diagnosticados com lesões em estádio inicial, mesmo com a implementação (ainda limitada) do rastreio por tomografia de tórax com baixa dose de radiação, indicada para determinados pacientes de risco^[2]. A cirurgia continua sendo o cerne do tratamento nesse cenário, seguida de quimioterapia adjuvante à base de cisplatina por 3 a 4 ciclos para os pacientes com CPNPC estádio II-IIIA – apesar dos ganhos marginais de sobrevida global (SG) com a terapia sistêmica (aproximadamente 5% em 5 anos)^[3].

Em maio de 2021, a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) aprovou o uso do osimertinibe, um inibidor de tirosina quinase de 3^a geração anti-EGFR, para o tratamento de pacientes com CPNPC estádio IB-IIIA completamente ressecado com mutação somática no gene EGFR (deleção no éxon 19 ou substituição L858R no éxon 21)^[4], segundo os dados do ADAURA (NCT02511106), que demonstraram melhora significativa na sobrevida livre de doença (SLD) com o uso de osimertinibe adjuvante por 3 anos em relação ao placebo (HR: 0,20; IC 99,12%: 0,14–0,30; P < 0,001); dados de SG ainda são imaturos^[5].

Entretanto, nenhuma nova terapia foi aprovada na última década para pacientes com CPNPC completamente ressecado sem drivers oncogênicos. Foi então que, em 25 de novembro de 2021, a Anvisa aprovou o atezolizumabe (anti-PD-L1) para o tratamento adjuvante do CPNPC estádio II-IIIA com expressão de PD-L1 ≥ 1% nas células tumorais^[6]. Esta aprovação teve como base os dados do IMpower010 (NCT02486718), um estudo de fase 3 que avaliou 1005 pacientes com CPNPC estádio IB (tumores ≥ 4 cm) a IIIA completamente ressecado, os quais foram aleatoriamente designados 1:1 para receber atezolizumabe adjuvante (1200 mg a cada 21 dias por 16 ciclos ou 1 ano) ou suporte clínico padrão após quimioterapia adjuvante à base de platina. O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença (SLD) avaliada pelo investigador e testada hierarquicamente, incluindo análises consecutivas em diferentes populações de pacientes^[7].

Na primeira análise, o atezolizumabe prolongou a SLD na subpopulação de pacientes com CPNPC estádio II-IIIA e expressão de PD-L1 ≥ 1% (HR 0,66; IC 95% 0,50-0,88; P = 0,0039). Na segunda, um menor nível de benefício com o anti-PD-L1 foi demonstrado àqueles com doença estádio II-IIIA (HR 0,79; IC 95% 0,64-0,96; P = 0,02), incluindo aproximadamente 45% dos pacientes com expressão de PD-L1 ≤ 1%. A terceira analisou a população com intenção de tratar, que envolveu também os pacientes com doença estádio IB. Porém, o limite de significância estatística para SLD não foi alcançado (HR 0,81; IC 95% 0,67–0,99; P = 0,04). E finalmente a quarta análise, referente à SG como desfecho secundário, não demonstrou benefício do atezolizumabe adjuvante (HR 1,07, IC 95% 0,80-1,42) para o subgrupo estádio II-IIIA na população com intenção de tratar, embora os dados sejam imaturos^[7].

Tais estratégias adjuvantes visam mudar a história natural da doença, curando pacientes com micrometástases indetectáveis e, portanto, os benefícios de SG devem ser o objetivo final. Desfechos como SLD são, no entanto, endpoints aceitos para a aprovação de drogas por diversas agências regulatórias ao redor do mundo, em especial FDA (Food and Drug Administration), EMA (European Medicines Agency) e Anvisa, que autorizaram o uso de ICIs para tratamento adjuvante de melanoma, carcinoma de células renais e câncer de bexiga músculo-invasivo. O principal questionamento é se o benefício de SLD com atezolizumabe é forte o suficiente para mudar a prática clínica atual e, em caso afirmativo, como otimizar a seleção dos pacientes candidatos à adjuvância.

Essa discussão foi bem representada na ESMO Immuno-Oncology Congress 2021. Onde foram apresentados os resultados de SLD por subgrupo de expressão de PD-L1 (SP263), entre 859 pacientes avaliáveis ​​com doença estádio II-IIIA. Observou-se que o anti-PD-L1 versus suporte clínico padrão foi superior em todos os subgrupos PD-L1 positivo (PD-L1 ≥ 1%: HR 0,66; IC 95% 0,49–0,87. PD-L1 entre 1 a 49%: HR 0,87; IC 95% 0,60–1,26. PD-L1 ≥ 50%: HR 0,43; IC 95% 0,27–0,68), não havendo diferença entre os grupos de tratamento para PD-L1 < 1% (HR 0,97; IC 95% 0,72–1,31), reforçando a importância do valor preditivo desse biomarcador a essa população. Entretanto, ressalta-se que apenas 25% de todos os CPNPCs apresentam alta expressão de PD-L1 – um dado que pode limitar a aprovação ou o reembolso do medicamento pelos planos de saúde a depender dos valores de PD-L1 expressos no espécime tumoral. Além disso, em relação a outros biomarcadores, as análises de subgrupos pré-planejadas do IMpower010 sugerem que não há ganho de SLD com atezolizumabe aos tumores com mutação em EGFR ou rearranjo em ALK, embora o número de pacientes nesses subgrupos seja muito pequeno para conclusões definitivas^[8].

De acordo com os dados acima, questiona-se: imunoterapia adjuvante, quanto antes melhor? Sabendo que o ganho em SG é crucial no cenário curativo, é difícil prever se tal desfecho será atendido no IMpower010, mesmo no subgrupo com alta expressão de PD-L1. Na doença metastática, por exemplo, ICI sozinho na primeira linha de terapia sistêmica aumenta significativamente a SG em relação à quimioterapia naqueles com alta expressão de PD-L1, com pelo menos um terço dos pacientes ainda vivos após 5 anos de acompanhamento^[1]. Por outro lado, somente 65 pacientes (13%) no braço de suporte clínico padrão do IMpower010 receberam ICI após a recaída da doença – apesar de a imunoterapia ser um padrão de tratamento independente da expressão PD-L1^[7]. Portanto, a aparente subutilização de ICIs na recidiva tumoral pode superestimar o benefício do atezolizumabe adjuvante em termos de SG.

Além disso, a toxicidade dos tratamentos adjuvantes é uma preocupação diante do potencial número de pacientes que seria curado apenas com cirurgia. No tratamento adjuvante do melanoma, por exemplo, os eventos adversos imunomediados crônicos, definidos como a toxicidade mantida por mais de 12 semanas a partir da descontinuação da imunoterapia, ocorreram em 43,2% (167 de 387) dos pacientes, em que a maioria (n = 143; 85,6%) não obteve resolução até a última análise de acompanhamento^[9].

No IMpower010, 8% dos pacientes desenvolveram eventos adversos imunomediados de grau 3 ou 4, levando à descontinuação do tratamento em 11%; a duração de acompanhamento de aproximadamente 32 meses é insuficiente para relatar a incidência de eventos adversos imunomediados crônicos. O risco potencial desses eventos crônicos, por sua vez, deve ser considerado na tomada de decisão, especialmente se tais toxicidades podem limitar o uso de uma estratégia baseada em imunoterapia na recorrência da doença.

Por fim, dados de outros estudos de fase III em andamento que avaliam o tratamento adjuvante com ICIs no CNPNC, como PEARLS (NCT02504372), BR31 (NCT02273375), ANVIL (NCT02595944), CANOPY-A (NCT03447769), ALCHEMIST (NCT04267848), MERMAID-1  (NCT04385 368) e MERMAID-2 (NCT 04642469) fornecerão mais informações sobre o papel dessa estratégia, esclarecendo questionamentos como: tipo de imunoterapia, tempo ideal de tratamento, biomarcadores mais sensíveis e específicos, papel da biópsia líquida, custo-efetividade e qualidade de vida. Por ora, a variável “tempo” é a principal determinante para responder todas as perguntas.

Referências:

1. Reck M, et al. Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy for metastatic non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score≥ 50%. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39:21, 2339-2349
2. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/lung-cancer-screening
3. Pirker R. Adjuvant chemotherapy of non-small cell lung cancer. Tanaffos. 2012; 11(1):12.
4. https://oncologiabrasil.com.br/dr-pedro-de-marchi-comenta-aprovacao-da-anvisa-para-osimertinibe-adjuvante-no-tratamento-de-cancer-de-pulmao-nao-pequenas-celulas/?utm_source=FB&utm_medium=Feed&utm_campaign=726&fbclid=IwAR2LftjK7uw9Ib-7_1isI6q_eDm_ajwvKQ2QsQ3ynHPf39kJ6KIJyuBBaTM
5. Wu YL, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2020; 383(18):1711-23.
6. https://oncologiabrasil.com.br/anvisa-aprova-atezolizumabe-no-tratamento-adjuvante-do-cancer-de-pulmao-de-nao-pequenas-celulas/
7. Felip E, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2021; 398(10308):1344-57.
8. Zhou C, et al. IMpower010: biomarkers of disease-free survival (DFS) in a Phase 3 study of atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) after adjuvant chemotherapy in stage IB-IIIA NSCLC. ESMO Immuno-Oncology Congress 2021, Abstract 2O.
9. Patrinely JR, et al. Chronic Immune-Related Adverse Events Following Adjuvant Anti–PD-1 Therapy for High-risk Resected Melanoma. JAMA oncology. 2021; 7(5):744-748.
10. Levra, Matteo Giaj, et al. “Immunotherapy rechallenge after nivolumab treatment in advanced non-small cell lung cancer in the real-world setting: a national data base analysis.” Lung Cancer 140 (2020): 99-106.

Declaração de potenciais conflitos de interesse:
MSD – palestrante; apoio educacional.