Olaparibe no tratamento de câncer de mama HER2- com variantes patogênicas ou potencialmente patogênicas de BRCA1 ou BRCA2

Dados dos estudos OlympiA e OlympiAD demonstram que o inibidor da PARP, olaparibe, é uma opção também para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou inicial de alto risco HER2- e mutações germinativas em BRCA1/2, que foram tratados previamente quimioterapia neo/adjuvante

Aproximadamente 5% de pacientes não selecionados com câncer de mama são portadores de mutações em BRCA1 ou BRCA2 na linhagem germinativa. Estas mutações são geralmente patogênicas ou potencialmente patogênicas. Até o momento, pacientes com câncer de mama precoce, HER2-negativo e BRCA mutado, dispunham de um número limitado de opções de tratamentos comparado com os outros subtipos de câncer de mama. Sabe-se que os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas que são importantes para o reparo de DNA por via de recombinação homóloga. Sendo assim, tumores de mama que apresentam mutações germinativas em BRCA1 ou BRCA2 apresentam evidências de deficiência no processo de reparo de DNA por recombinação homóloga. Nesse contexto, os inibidores da PARP (poli ADP-ribose polimerase), exploram o conceito da letalidade sintética para matar seletivamente as células tumorais que apresentam deficiência no reparo de recombinação homóloga. 

Olaparibe é um inibidor oral da PARP (iPARP), já aprovado pelo FDA e ANVISA para o tratamento de pacientes com câncer de ovário recorrente e mutações em BRCA, fornecendo benefícios clinicamente significativos entre esses pacientes. Além disso, a partir de dados do estudo OlimpiAD, olaparibe foi aprovado pelo FDA e ANVISA para pacientes com câncer de mama metastático HER2- e mutação germinativa em BRCA1/2 que foram tratados previamente com quimioterapia neo/adjuvante ou metastático e para pacientes com tumor receptor hormonal positivo que já tenham recebido uma linha de terapia endócrina prévia ou serem considerados inadequados para a terapia endócrina. Já os dados do estudo OlimpiA seguem em análise pelo FDA com análise prioritária para o uso de olaparibe em pacientes com câncer de mama inicial de alto risco HER2- e mutação germinativa em BRCA1/2 que foram tratados previamente quimioterapia neo/adjuvante. 

A aprovação do olaparibe para tratamento de câncer de mama metastático teve como base os dados do estudo clínico OlympiAD. Um estudo que teve como objetivo comparar a eficácia e segurança do olaparibe em relação à terapia padrão com quimioterapia de agente único entre pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo e BRCA mutado. OlympiAD é um ensaio clínico randomizado, aberto, de fase 3 em que a monoterapia com olaparibe foi comparada à quimioterapia padrão em pacientes com mutação germinativa em BRCA e câncer de mama metastático HER2-, que receberam não mais do que dois regimes de quimioterapia anteriores no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático. Na doença hormônio positiva, deveriam ter recebido pelo menos um esquema de terapia endócrina ou serem inelegíveis para a terapia endócrina. Os pacientes foram designados aleatoriamente, em uma proporção de 2:1, para receber olaparibe oral (300 mg duas vezes ao dia) ou terapia padrão com quimioterapia de agente único de escolha do médico (capecitabina, eribulina ou vinorelbina em ciclos de 21 dias). O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, que foi analisada com base na população com intenção de tratar. 

Dessa forma, dos 302 pacientes que foram submetidos à randomização, 205 foram designados para receber olaparibe e 97 foram designados para receber a terapia padrão. A sobrevida livre de progressão mediana foi significativamente maior no grupo de olaparibe do que no grupo de terapia padrão (7,0 meses vs. 4,2 meses; razão de risco [HR] para progressão da doença ou morte de 0,58; IC de 95%, 0,43 a 0,80; P <0,001). A taxa de resposta foi de 59,9% no grupo de olaparibe e 28,8% no grupo de terapia padrão. A taxa de eventos adversos de grau 3 ou superior foi de 36,6% no grupo de olaparibe e 50,5% no grupo de terapia padrão, e a taxa de descontinuação do tratamento devido a efeitos tóxicos foi de 4,9% e 7,7%, respectivamente. 

A partir desse estudo, foi evidenciado que entre os pacientes com câncer de mama metastático HER2- e mutações germinativa em BRCA, a monoterapia com olaparibe proporcionou um benefício significativo em comparação com a terapia padrão. Sendo que a sobrevida livre de progressão alcançou uma mediana de 2,8 meses mais longa do que o grupo de tratamento padrão, e o risco de progressão da doença ou morte foi 42% menor com a monoterapia com olaparibe quando comparado com a terapia padrão. Observou-se uma redução do risco de morte de 49% quando olaparibe foi administrado como primeira linha de tratamento antes da quimioterapia no cenário metastático e uma mediana de sobrevida global de 7,9 meses a mais para o braço de olaparibe.  

 Já o estudo clínico OlimpiA avaliou a eficácia de olaparibe na sobrevida de pacientes com câncer de mama inicial de alto risco HER2- com mutação germinativa em BRCA1/2 após tratamento com quimioterapia padrão no cenário neo ou adjuvante. 

OlimpiA é um estudo em andamento, duplo-cego, randomizado e de fase 3, no qual foram selecionados pacientes com câncer de mama inicial, HER2 negativos, com mutação do BRCA1 ou BRCA2 (variantes germinativas patogênicas ou provavelmente ​​patogênicas) e fatores clínico-patológicos de alto risco, que já haviam recebido tratamento local e quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. Os pacientes foram designados aleatoriamente (em uma proporção de 1: 1) para receber 1 ano de olaparibe oral ou placebo. O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença invasiva. 

 Um total de 1.836 pacientes foram submetidos à randomização. Durante uma análise interina orientada por evento pré-especificado, com segmento mediano de 2,5 anos, a sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos foi de 85,9% no grupo de olaparibe e 77,1% no grupo de placebo (IC de 95%, 4,5 a 13,0; HR para doença invasiva ou morte, 0,58; IC 99,5%, 0,41 a 0,82; P <0,001). Já a sobrevida livre de doença à distância em 3 anos foi de 87,5% no grupo do olaparibe e 80,4% no grupo do placebo ( IC de 95%, 3,0 a 11,1; HR para doença à distância ou morte, 0,57; IC de 99,5%, 0,39 a 0,83; P <0,001). Além disso, houve menos mortes no grupo de olaparibe versus placebo (59 e 86, respectivamente), (HR, 0,68; IC de 99%, 0,44 a 1,05; P = 0,02). Os dados de segurança foram consistentes com os efeitos colaterais conhecidos do olaparibe, e não foram observados eventos adversos graves ou de interesse especial. 

Concluiu-se nesse estudo que, entre os pacientes com câncer de mama inicial HER2- de alto risco e BRCA1 ou BRCA2 mutado, que o uso de olaparibe adjuvante após a conclusão do tratamento local e quimioterapia neo ou adjuvante, foi associado à uma maior sobrevida livre de doença invasiva ou à distância quando comparado ao tratamento com placebo.  

A aprovação do olaparibe para o tratamento do câncer de mama com variantes BRCA1/2 abre uma nova perspectiva de tratamento com droga-alvo específica, incluindo também pacientes com tumores triplo negativos, subtipo que até então, dispunha de um número limitado de opções terapêuticas. Como vimos nos estudos OlympiA e OlympiAD, olaparibe demonstrou-se seguro com baixo perfil de toxicidade, associado a uma melhor taxa de resposta e sobrevida comparados à agentes quimioterápicos ou no cenário precoce quando comparado a observação sendo uma ótima opção de tratamento para essas pacientes. 

Referências: 

1. Robson M, et al., Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):523-533. doi: 10.1056/NEJMoa1706450. Epub 2017 Jun 4. Erratum in: N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17 ):1700. PMID: 28578601.  
2. Robson M, et al., OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):558-566. doi: 10.1093/annonc/mdz012. 
3. Tutt ANJ, et al.,  Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405. doi: 10.1056/NEJMoa2105215. Epub 2021 Jun 3. PMID: 34081848.