Inibidores de CDK 4/6 no tratamento do câncer de mama metastático em pacientes com mutações germinativas patogênicas

Nesse estudo retrospectivo foram analisadas a sobrevida global e a sobrevida livre de doença em pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2-, que apresentam gBRCA1/2-ATM-CHEK2 mutados e receberam tratamento com inibidores de CDK4/6

Nos últimos anos, benefícios sem precedentes têm sido observados com o desenvolvimento de inibidores de quinase dependente de ciclina 4 e 6 (iCDK4/6) para o tratamento do câncer de mama metastático RH positivo (RH+) e HER2 negativo (HER2-). No entanto, há escassas evidências de seu valor em populações específicas, como pacientes portadores de variantes germinativas patogênicas em genes relacionados ao reparo de DNA. Nesse contexto, a American Society of Clinical Oncology promoveu este estudo retrospectivo com o objetivo de avaliar a eficácia dos iCDK4/6 em combinação com a terapia endócrina em pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2-, e ainda, avaliar o valor prognóstico das variantes patogênicas da linhagem germinativa em genes relacionados ao reparo do DNA em pacientes com câncer de mama avançado tratados com iCDK 4/6 mais terapia endócrina. 

Nesse estudo retrospectivo, três grupos foram comparados, incluindo pacientes que abrigam variantes germinativas patogênicas em genes relacionados ao reparo do DNA (gBRCA1/2-ATM-CHEK2 mutados), aqueles testados sem essas mutações (grupo selvagem) e o subgrupo não testado. Fatores prognósticos relevantes, incluindo idade, local da metástase (visceral vs. não visceral), e tratamento prévio com inibidores de CDK 4/6 foram estratificados por modelos de regressão de Cox univariados e multivariados. Sendo os principais desfechos avaliados com base na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão. 

 A partir daí, os resultados mostraram que entre todos os participantes (n = 217), 15 pacientes (6,9%) carregavam variantes patogênicas gBRCA1/2 (n = 10), ATM (n = 4), CHEK2 (n = 1). Além disso, 45 pacientes (20,7%) eram do grupo selvagem e 157 (72,4%) não foram testados. Além disso, foi constatado que os portadores de variantes genéticas patogênicas eram mais jovens (P < 0.001). Vale ressaltar, que a maioria dos pacientes (164, 75,6%) não havia recebido terapia endócrina prévia no cenário avançado. Outrossim, a sobrevida mediana livre de progressão foi menor em pacientes com variantes patogênicas germinas avaliadas (10,2 meses [IC 95%, 5,7 a 14,7]), em comparação com pacientes do grupo selvagem e do grupo de pacientes não testados, com 15,6 meses [IC 95%, 7,8 a 23,4], e (17,6 meses [IC 95%, 12,9 a 22,2]; P = 0,002), respectivamente. Consistentemente, observou-se pior sobrevida global mediana no subgrupo com variantes germinativas patogênicas do que no grupo selvagem (P = 0,006). Por fim, a análise multivariável mostrou que o estado de mutação foi um fator prognóstico independente de sobrevivência livre de progressão (P = 0,020) e sobrevida global (P = 0,012). 

Dessa forma, doravante esse estudo retrospectivo do mundo real, concluiu-se que em pacientes com câncer de mama avançado tratados com inibidores de CDK4/6, as variantes patogênicas gBRCA1/2, ATM, CHEK2 estiveram independentemente associadas a desfechos ruins. Isso foi demostrado com uma redução da sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes  com mutações germinativas patogênicas.  Contudo faz-se necessário um estudo mais amplo que determine fatores prognósticos mais específicos relacionados a essa associação. 

Referências: Bruno L, et al., Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Outcomes in Patients With Advanced Breast Cancer Carrying Germline Pathogenic Variants in DNA Repair-Related Genes. JCO Precis Oncol. 2022 Mar;6:e2100140. doi: 10.1200/PO.21.00140. PMID: 35235412.