Terapia com CAR T-cells no tratamento de tumores sólidos

Nova terapia com CAR T-cells anti-CLDN6, em combinação com vacina de RNAm amplificadora de células CAR-T, demonstrou eficácia e segurança para o tratamento de tumores sólidos em análises precoces deste estudo de fase I/II, apresentado na Reunião Anual do AACR 2022

Um novo agente com tecnologia CAR T-cell (receptor quimérico de antígeno de células T) demonstrou sinais precoces de eficácia como monoterapia e em combinação com vacina de RNA modificado (mRNA) para o tratamento de pacientes com tumores sólidos. Além disso, o perfil de segurança desse tratamento foi demonstrado aceitável. Esses foram os resultados preliminares de um estudo clínico de fase I/II apresentados no último dia 10 de abril, na edição de 2022 do congresso anual da AACR. O uso de CAR T-cells revolucionou o tratamento das neoplasias hematológicas, mas o seu uso no tratamento de tumores sólidos ainda era um desafio. Este é o primeiro ensaio clínico multicêntrico, aberto e em humanos a avaliar a terapia com CAR T-cell em tumores sólidos.

O estudo mencionado avaliou um produto CAR T-cell direcionado ao CLDN6, um antígeno tumor-específico amplamente expresso em vários tumores sólidos e silenciado e tecidos adultos saudáveis. Essa terapia foi testada em modelos pré-clínicos em combinação com uma vacina de mRNA amplificadora de células CAR-T (CARVac), ou seja, que favorece a expansão das CAR T-cells. Esse tratamento combinado chamado BNT211 resultou na expansão e persistência das CAR T-cells, o que otimizou o processo de morte das células tumorais.

Os investigadores desse estudo recrutaram pacientes com tumores sólidos avançados, resistentes ao tratamento prévio, e que expressavam CLDN6, para receber o tratamento com CAR T-cells isoladamente ou em combinação com CARVac. O estudo ocorreu em duas fases, onde doses progressivamente maiores de CAR T-cells anti-CLDN6 eram oferecidas em monoterapia (Parte 1) e em combinação com CARVac (Parte 2). O tratamento era seguido por uma fase de linfo-depleção com o objetivo de reduzir o número de células T no organismo, dando espaço para as células modificadas.

No total, 16 pacientes foram tratados com base nesse protocolo. Após seis semanas de acompanhamento, 12 pacientes foram incluídos na análise de eficácia. Desses, cinco pacientes apresentaram uma resposta parcial (RP), com 39 a 49% de redução de volume das lesões alvo, seis demonstraram estabilidade das lesões e um paciente apresentou progressão da doença. Respostas foram observadas em quatro pacientes com tumores de testículo e dois pacientes com tumores de ovário. Dentre esses pacientes que apresentaram RP, quatro pacientes receberam CAR T-cells em monoterapia e dois receberam a combinação. A taxa de resposta (TR) atingida com o tratamento foi de 43%. A taxa de controle de doença foi de 86%. Em cinco dos seis pacientes avaliados inicialmente com RP, um aprofundamento da resposta foi observado 12 semanas após a infusão. O tratamento resultou em um caso de resposta completa (CR) que se manteve por 06 meses após a infusão.

Em termos de segurança, aproximadamente 40% dos pacientes que receberam CAR T-cells desenvolveram síndrome de liberação de citocinas, mas sem sinais de neurotoxicidade. Outros eventos adversos incluíram citopenias e imunossupressão, todos foram considerados manejáveis. A infusão de CARVac resultou em sintomas semelhante a sintomas gripais até 24 horas pós-administração.

Como conclusão, a infusão CAR T-cells anti-CLDN6 em monoterapia ou em combinação com CARVac é segura e apresenta eficácia promissora para o tratamento de tumores sólidos que expressam CLDN6. O alvo molecular CLDN6 nunca havia sido previamente acionado com terapias celulares para o tratamento de tumores sólidos, e pode ter sido o responsável pelos resultados promissores desse estudo quando comparados a outros anteriores que testaram CAR T-cells direcionadas contra outros alvos.

Referências:

Haanen, J., et al. “LBA1 BNT211: A phase I/II trial to evaluate safety and efficacy of CLDN6 CAR-T cells and CARVac-mediated in vivo expansion in patients with CLDN6+ advanced solid tumors.” Annals of Oncology 32 (2021): S1392.

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20144.