Anticorpo monoclonal bi-específico anti-CTLA-4/PD-1 no tratamento de tumores sólidos avançados

Neste estudo de fase I foi realizada análise do anticorpo monoclonal bi-específico anti–CTLA-4/PD-1, com o objetivo de avaliar o perfil de segurança terapêutica e determinar uma dose máxima tolerada  

A utilização de anticorpos monoclonais tem revolucionado o tratamento do câncer. Os inibidores de checkpoints imunológicos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 mostraram-se eficazes quando utilizados em pacientes com melanoma e câncer de pulmão, tanto em monoterapia como também de forma combinada, e desde então passaram a ser amplamente utilizados nos mais diversos tipos tumorais. Visando uma taxa de resposta superior em tumores sólidos que expressam ambos os antígenos de superfície, o anticorpo monovalente bi-específico, droga denominada preliminarmente de MEDI5752, foi avaliado neste estudo, sendo este o primeiro dessa classe de anticorpos utilizado em humanos. 

Nesse estudo de fase I foram incluídos 86 pacientes com uma mediana de idade de 60,5 anos, sendo 75,6% dos pacientes do sexo masculino, e que não eram elegíveis a terapia padrão. Esses receberam doses entre 225mg e 2500mg IV. Os desfechos avaliados foram dose máxima tolerada, perfil de segurança terapêutica e atividade antitumoral. Os tumores mais comuns foram carcinoma de células claras (22,1%), câncer de pulmão não-pequenas células (16,3%) e câncer de cabeça e pescoço (8,1%). Vale ressaltar que 90,7% não haviam recebido imunoterapia prévia. 

A avaliação foi realizada por meio da estratificação de doses pré-estabelecidas. Considerando todas as doses utilizadas, a resposta objetiva foi encontrada em 19,8% dos pacientes, sendo 16 respostas parciais e uma completa, com uma mediana de duração de resposta de 17,5 meses. A resposta molecular, definida como a redução de DNA tumoral circulante em mais de 50% se mostrou positiva em 36,5% dos pacientes.

Doses acima de 1500mg (n=53) foram associadas a um aumento significativo da incidência de eventos adversos graves de grau III e IV, com 45,3% dos pacientes descontinuando o tratamento. Doses inferiores a 1500mg foram associadas a uma maior tolerabilidade dos eventos adversos, com apenas 18,2% descontinuando o tratamento. Eventos adversos imunomediados também foram mais comuns em doses acima de 1500mg. 

Com base nos resultados apresentados, pode-se concluir que a droga denominada MEDI5752 mostrou atividade antitumoral e benefício clínico razoável. O estudo demonstrou que doses abaixo de 1500mg foram mais bem toleradas pelos pacientes. Desta forma podemos concluir que o presente estudo atingiu seus objetivos ao definir uma dose dentro da faixa terapêutica a ser utilizada como parâmetro em fases subsequentes e um perfil bem descrito de segurança do fármaco. Mais estudos são necessários para endossar essa droga como eficaz e passível de utilização na prática clínica, no entanto, os dados apresentados são promissores. 

Referências: 

1. CT016 – MEDI5752, a novel PD-1/CTLA-4 bispecific checkpoint inhibitor for advanced solid tumors: First-in-human study.