Nivolumabe no tratamento de primeira linha no câncer gástrico avançado, câncer de junção gastroesofágica e adenocarcinoma esofágico

Neste estudo foi avaliada a sobrevida global no uso de NIVO + quimioterapia comparado com a quimioterapia isolada em pacientes com CG/CJGE/ACE, sendo as linhas de base a carga mutacional tumoral e expressões gênicas associadas a esses pacientes

Os cânceres gástricos são um importante problema de saúde, devido à sua alta incidência e difícil tratamento, além de opções de quimioterapia limitadas. Em agosto de 2021 o estudo CheckMate 577 levou a aprovação pela ANVISA do nivolumabe como tratamento adjuvante do câncer da junção gastroesofágica, e mesmo apresentando lacunas referentes a sobrevida global, o estudo reforçou o papel da imunoterapia nessa classe de tumores. Tendo isso em vista, o CheckMate 649 procurou avaliar a sobrevida global (SG) e o perfil de segurança no uso de nivolumabe associado a quimioterapia, quando comparado com quimioterapia isolada no tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado/câncer de junção gastroesofágica/adenocarcinoma esofágico (CG/CJGE/ACE). Os dados apresentados pelo Cheque-Mate 649 teve como base análises de eficácia exploratória por carga mutacional tumoral (TMB) de linha de base e assinaturas de expressão genética (AEG). 

Esse foi um estudo randomizado, de fase 3 em participantes com CG/CJGE/ACE, nos quais foram feitos sequenciamento total dos éxons do tecido tumoral da linha de base e sangue correspondente para avaliação de TMB. O TMB-high (H) foi definido como ≥ 199 mutações/exome (Chang et al. Mol Diagn Ther 2019). O sequenciamento de RNA do tecido tumoral da linha de base foi realizado para avaliar a AEG. A AEG incluiu 4 genes inflamatórios (Lei et al. Clin Cancer Res 2021), uma assinatura de 12 genes associados a transição mesenquimal epitelial (EMT), além de 6 genes associados a angiogênese (angio) (McDermott et al. Nat Med 2018), e outras assinaturas relacionadas à estroma e angiogênese. 

Dessa maneira, dos 1.581 pacientes randomizados para receber NIVO + quimioterapia ou quimioterapia, 685 (43%) foram qualificados para TMB (NIVO + quimioterapia 45%, quimioterapia 41%) e 809 (51%) foram qualificados para AEG (NIVO + quimioterapia 53%, quimioterapia 49%). Em pacientes com PD-L1 e pontuação positiva combinada (CPS) ≥ 5, foi realizada a avaliação do benefício de SG com NIVO + quimio vs quimioterapia com TMB-H (HR 0,44), que representava 10% dessa população, e em pacientes não-TMB-H (HR 0,75). O benefício de SG foi observado em vários subgrupos AEG, no entanto os grupos EMT e angio apresentaram maior benefício de SG. Resultados semelhantes foram observados com outros AEG relacionados à estroma e angiogênese para todos os pacientes randomizados e pacientes com CPS PD-L1 < 5. 

Através deste estudo concluiu-se, portanto, que o tratamento de primeira linha com nivolumabe associado a quimioterapia em pacientes com CG/CJGE/ACE apresenta uma sobrevida global superior ao uso apenas da quimioterapia. Embora a magnitude do benefício tenha sido maior nos pacientes TMB-H e EMT/angio-low, o benefício da SG com NIVO + quimio comparada à quimioterapia isolada foi observado independentemente do status TMB, inflamatório, EMT e angio AEG. Além disso, demonstrou-se um perfil de segurança aceitável, o que levou a aprovação de tal terapia em vários países.  

Referências:

Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 biomarker analyses ( https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20161).