TALAPRO-1: Associação entre perda genômica de heterozigosidade no tratamento do câncer de próstata com talazoparibe

Neste estudo apresentado na conferência anual AACR 2022 foi avaliada a associação entre perda genômica de heterozigosidade e resposta em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática tratadas com talazoparibe

Embora tenha acontecido avanços promissores no cenário do tratamento do câncer de próstata, a sua alta letalidade, principalmente em pacientes que apresentam perfil resistente à castração e doença metastática segue sendo motivo de preocupação e alerta, o que tem gerado impulsionamento para a descoberta de novas abordagens terapêuticas.   

Tendo isso em vista, o estudo TALAPRO-1 teve como objetivo avaliar se a perda genômica de heterozigosidade (gLOH) está associada a resposta e atividade antitumoral. O perfil de pacientes elegíveis para o estudo foram homens com câncer de próstata resistente a castração que apresentavam metástase progressiva, doença mensurável dos tecidos moles e DDRm tumoral envolvidos direta ou indiretamente no reparo de recombinação homóloga (HRR). Esses pacientes receberam de 1 a 2 regimes de quimioterapia à base de taxano e progrediram em ≥1 nova terapia hormonal. Os desfechos avaliados foram a taxa de resposta objetiva além de análises exploratórias de biomarcadores ad hoc que avaliaram perda genética de heterozigosidade(gLOH) e associações com atividade antitumoral. O gLOH foi calculado conforme descrito anteriormente (Sokol et al).  

Dos 104 homens na população de doenças mensuráveis ​​com deficiência de HRR (denominada população de eficácia), 55 foram considerados avaliáveis ​​para gLOH enquanto 45 não foram avaliáveis ​​para gLOH e quatro não tinham resultados de gLOH de laboratório central. A associação potencial do status alto/baixo de gLOH com a resposta foi explorada usando dois limiares: 8,8% com base na literatura mostrando que esse limiar distinguia de maneira ideal os cânceres de próstata com alterações bi-alélicas BRCA do BRCA WT e um limiar agnóstico com base na pontuação gLOH mediana em TALAPRO-1 que foi de 9,2% na população de eficácia avaliável por gLOH.  

O gLOH teve uma variação de 1,39% a 30,2% na população de eficácia avaliável por gLOH. Com base no limiar de gLOH de 8,8%, a taxa de resposta global foi significativamente maior para gLOH-alto (53,3%) vs gLOH-baixo (12,0%). Resultados similares foram obtidos com base no limite de 9,2% de gLOH. Em seguida, as associações potenciais da pontuação gLOH com a resposta dentro dos grupos de alteração do gene HRR da população de eficácia foram exploradas usando o limite de 8,8%. Já no grupo que apresentava mutação de BRCA2, a taxa de resposta global foi robusta, independente do status de gLOH, mas foi significativamente maior para gLOH-alto (70,6%) do que para gLOH-baixo (23,1%). Dentro do ATM, ORR foi numericamente maior para gLOH-alto (50,0%) do que gLOH-baixo (0%), mas não significativamente com p valor de 0,1333. A sobrevida livre de progressão radiográfica (RECIST 1.1; BICR) na população de eficácia avaliável por gLOH foi superior para gLOH-alto vs gLOH-baixo usando qualquer um dos limites (taxa de risco 0,68), mas não significativamente. 

Com base nestas análises de TALAPRO-1, o estudo concluiu que o status gLOH alto foi associado a uma melhor resposta na população de eficácia avaliável por gLOH. A exploração adicional de gLOH como biomarcador preditivo candidato para talazoparibe no câncer de próstata foi considerada garantida. 

Referência: 

1. TALAPRO-1: Talazoparib monotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with tumor DNA damage response alterations (DDRm)– Exploration of genomic loss of heterozygosity (gLOH) and potential associations with antitumor activity ( https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20169 )