Expressão heterogênea dos genes de reparo do DNA no carcinoma de endométrio

Neste vídeo, Dra. Louise De Brot, médica patologista e pesquisadora do A.C.Camargo Cancer Center, comenta sobre a importância de testagem molecular dos pacientes com expressão heterogênea dos genes de reparo do DNA, no contexto dos tumores ginecológicos, e como isso pode ser aplicado na prática clínica

Um dos principais pilares para garantir um tratamento correto e assertivo para pacientes oncológicos é a realização de testes adequados. A triagem correta, do ponto de vista molecular, pode garantir que as novas terapias mais eficazes, modernas e menos tóxicas sejam aplicadas da melhor forma. No contexto do carcinoma de endométrio e carcinomas colorretais, a pesquisa da perda das proteínas de genes de reparo do DNA é um dos testes comumente mais utilizados. Isto porque, a perda dos genes de reparo do DNA ocorre em aproximadamente 20% dos casos de carcinoma colorretal, e 30% dos casos de carcinoma de endométrio.  

A perda dos genes de reparo do DNA geralmente leva a presença da instabilidade de microssatélites (MSI), o que permite que os pacientes sejam tratados com imunoterapia. Já há aprovação pelo FDA para o tratamento desta população de forma agnóstica, ou seja, independentemente do tipo de tumor, com pembrolizumabe.  

Neste cenário, a pesquisa por imunohistoquímica da expressão de MLH1, PMS2, MSH6, MSH2 é um dos testes mais utilizados. Apenas a perda de expressão das proteínas que é visualizada na imunohistoquímica já é suficiente para indicação do tratamento, sem a necessidade da pesquisa com outros métodos moleculares; apesar da imunohistoquimica realizar uma avaliação das proteínas, e não dos genes. Isto porque a utilização do sequenciamento de nova geração (NGS) seria bastante dispendiosa, do ponto de vista econômico.  

Entretanto, há casos em que pode haver a expressão heterogênea, ou perda subclonal, das proteínas relacionadas ao reparo do DNA. Neste padrão, há uma heterogeneidade tumoral, na qual determinadas áreas apresentam perda de expressão destas proteínas, e outras áreas que apresentam retenção da expressão. 

De acordo com a Dra. Louise, os guidelines de interpretação atual indicam que esses pacientes não sejam encaminhados para o tratamento com imunoterapia, já que consideram que os tumores apresentam expressão dos genes de reparo de DNA. Entretanto, alguns estudos, principalmente em carcinoma colorretal, têm demonstrado que, quando pesquisados molecularmente, alguns destes pacientes com expressão heterogênea dos genes de reparo de DNA apresentam instabilidade de microssatélites.  

Neste vídeo, Dra. Louise comenta sobre um trabalho no qual ela contribuiu com o desenvolvimento no seu centro de pesquisa, no A.C.Camargo Cancer Center, no qual  354 pacientes com câncer de endométrio foram analisadas para instabilidade de microssatélites (MSI). Destas pacientes, 13 apresentavam expressão heterogênea dos genes de reparo de DNA. Neste trabalho, decidiu-se por realizar a análise molecular destas 13 pacientes para confirmar a presença ou não de MSI. A análise molecular revelou que 3 dessas pacientes apresentavam MSI. É importante salientar que estas pacientes seriam consideradas como não portadoras de MSI, e, portanto, não elegíveis para tratamento com imunoterapia.  

Dra. Louise comenta que este trabalho tem importância significativa do ponto de vista prático. Segundo a especialista, de fato não é financeiramente viável realizar a análise molecular para todas as pacientes com câncer de endométrio. Entretanto, quando encontram pacientes com padrão heterogêneo, os dados demonstram que é fundamental que seja realizado o perfil molecular completo da paciente.  

No vídeo Dra. Louise faz apresenta uma análise completa do trabalho que foi desenvolvido em sua instituição, e comenta como os dados podem contribuir para prática clínica do patologista e oncologista. Vale a pena assistir!