Cabozantinibe em combinação com atezolizumabe no tratamento do carcinoma urotelial: Resultados das Coortes C3, C4 e C5 do estudo COSMIC-021

O estudo conduzido por diversas instituições dos Estados Unidos e Europa trouxe resultados da terapia combinada de cabozantinibe e atezolizumabe em três coortes de pacientes: os que receberam tratamentos prévios com inibidores de checkpoints imunológicos, aqueles que são elegíveis para tratamento com cisplatina, e os inelegíveis para o tratamento

Cabozantinibe (C) é um inibidor de múltiplas tirosina-quinases capaz de promover um ambiente favorável ao sistema imunológico, o que pode levar a uma resposta mais eficaz aos tratamentos com inibidores de checkpoints imunológicos (ICI). O ensaio COSMIC-021 é um estudo multicêntrico de fase Ib que avalia o tratamento combinado com cabozantinibe e atezolizumabe (A). Anteriormente, foi demonstrado que a combinação apresentou atividade clínica encorajadora em pacientes com carcinoma urotelial previamente tratados com quimioterapia baseada em platina (Coorte C2). O presente relato traz os desfechos da combinação dos agentes nas demais coortes – denominadas C3, C4, e C5 – do ensaio. 

As coortes foram formadas com pacientes que apresentaram carcinoma urotelial avançado/metastático localmente inoperável, com histologia de células de transição, e escala de desempenho ECOG 0 e 1. Nas coortes C3 e C4, os pacientes eram virgens de tratamento e considerados inelegíveis para quimioterapias baseadas em cisplatina (Coorte C3), ou elegíveis para elas (Coorte C4). A coorte C5 recrutou pacientes com pelo menos um tratamento prévio com ICI e que não passaram por terapia com inibidores de tirosina-quinases direcionadas ao VEGFR.  

Como tratamento, os pacientes receberam cabozantinibe em posologia de 40mg via oral por dia e atezolizumabe em posologia de 1200mg por via intravenosa a cada três semanas. A progressão da doença foi avaliada através de exames de tomografia computadorizada e ressonância magnética, realizados a cada seis semanas durante o primeiro ano, e a cada doze semanas a partir de então. O desfecho primário principal foi a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelos investigadores de acordo com a metodologia RECIST v1.1. Outros desfechos incluíram a segurança, a duração da resposta, a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG). 

No total, foram recrutados trinta pacientes nas coortes C3 e C4, e 31 na coorte C5. As características de baseline para C3, C4 e C5 foram, respectivamente: I) Mediana de idade: 74, 66, e 68 anos; II) Porcentagem de homens: 67%, 73%, 55%; III) Escala de Desempenho ECOG = 1: 63%, 57%, 74%; IV) Presença de metástases nos Pulmões: 33%, 40%, 58%; V) Presença de metástases no Fígado: 17%, 20%, 23%; VI) Três sítios tumorais ou mais: 30%, 43%, 45%; e VII) Bexiga como sítio tumoral primário: 67%, 70%, 71%. Em 30 de Novembro de 2021, a mediana de acompanhamento para C3, C4 e C5 foi de 27,9 meses, 19,1 meses e 32,9 meses, respectivamente. No fim da avaliação, as coortes C3 e C5 apresentavam um paciente em tratamento, e a coorte C2, seis.  

O estudo indicou que a combinação de cabozantinibe e atezolizumabe trouxe benefícios clínicos nas três coortes avaliadas. Os dados estão expressos como porcentagem ou mediana, seguidos dos respectivos intervalos de confiança (IC). Os resultados para as coortes C3, C4 e C5 foram, respectivamente: I) Taxa de Resposta Objetiva: 20% (IC: 8-39), 30% (IC: 15-49), e 10% (IC: 2-26); II) Duração da Resposta: 7,1 meses (IC: 2,8-Não Estimável), Não Estimável (IC: 7,2-Não Estimável), e 4,1 meses (IC: 2,6-Não Estimável); III) Sobrevida Livre de Progressão: 5,6 meses (IC: 3,1-11,1), 7,8 meses (IC: 1,6-13,8), e 3,0 meses (IC: 1,8-5,5); IV) Sobrevida Global: 14,3 meses (IC: 8,6-Não Estimável), 13,5 meses (IC: 7,8-23,2), e 8,2 meses (IC: 5,5-9,8); e V) Taxa de Controle da Doença (inclui as taxas de resposta completa, parcial e doença estável): 80% (IC: 61-92), 63% (IC: 44-80), e 61% (IC: 42-78). 

Quanto à segurança, os efeitos adversos mais comuns relacionados ao tratamento nas coortes C3, C4 e C5, respetivamente, foram: I) diarreia (43%, 33%, 35%); II) náuseas (27%, 17%, 26%); III) fadiga (27%, 27%, 48%); e IV) apetite reduzido (33%, 27%, 39%). Não foram observados efeitos adversos de grau 5, e os efeitos adversos de grau 3 ou 4 ocorreram em 63%, 43% e 45% dos casos nas três coortes, respectivamente. 

Portanto, o estudo concluiu que a combinação de C + A demonstrou atividade clínica encorajadora com toxicidade manejável em pacientes com carcinoma urotelial avançado/metastático localmente inoperável como tratamento sistêmico de primeira linha em indivíduos elegíveis ou não elegíveis para terapias baseadas em cisplatina, e como tratamento de segunda linha ou tardio nos pacientes que receberam ICI prévio.  

Referência: Pal. et. al. Cabozantinib (C) in combination with atezolizumab (A) in urothelial carcinoma (UC): Results from Cohorts 3, 4, 5 of the COSMIC-021 study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4504). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4504. 

Informações do ensaio clínico: NCT03170960. 

COSMIC-021, Coorte C2: Pal S et al. ASCO 2020. Abstract 5013.