K-Umbrella: tratamento guiado por biomarcadores em segunda linha para pacientes com tumores gástricos avançados

Primeira apresentação de resultados do estudo K-Umbrella, que testou a utilização de tratamentos guiados por biomarcadores para pacientes com tumores gástricos avançados, não demonstrou um benefício consistente para as drogas testadas

O objetivo do estudo K-Umbrella, que teve seus resultados apresentados pela primeira vez na ASCO de 2022, é explorar os desfechos de agentes guiados por biomarcadores (AGB) para o tratamento de pacientes com câncer gástrico avançado (CGA), em segunda linha, em comparação com tratamento padrão (TP).  

Pacientes com CGA que possuíam expressão negativa da proteína HER2 foram inicialmente avaliados para alvos acionáveis através de imuno-histoquímica (IHC) e hibridização in situ. Em seguida, eles foram randomizados para receber tratamento com AGB ou TP na proporção de 4:1. No grupo de AGB, pacientes receberam tratamento combinado com paclitaxel semanal e: 1) inibidor pan-ERBB afatinibe para pacientes com expressão de EGFR 2+/3+ (coorte EGFR); 2) inibidor de PIK3Cβ GSK2636771 para pacientes com perda de expressão do PTEN (H-score < 100) (coorte PTEN); ou anti-PD-1 nivolumabe para pacientes com expressão positiva de PD-L1, dMMR/MSI-high ou doença relacionada ao vírus Epstein-Barr (VEB) (coorte NIVO). Tanto o grupo padrão quanto os pacientes que resultaram negativo para a pesquisa de biomarcadores (coorte NONE) foram tratados com TP, que consistia em paclitaxel semanal associado ou não a bevacizumabe. O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP). Desfechos secundários incluíram eficácia e segurança em cada coorte.  

Um total de 722 pacientes foram avaliados, e desses, 329 foram randomizados, sendo 63 para o braço de TP e 266 para o braço de AGB (67 para a coorte EGFR, 42 para a coorte PTEN, 54 para a coorte NIVO e 103 para a coorte NONE). Com um seguimento mediano de 35 meses (IC 95% 26,1-55,3), a SLP mediana e a sobrevida global (SG) mediana foram de 3,8 meses (IC 95% 3,2-4,3) e 8,9 meses (IC 95% 7,8-10,1) para o grupo AGB e 4,1 meses (IC 95% 3,0-4,8) e 8,7 meses (IC 95% 7,2-10,2) para o grupo TP. No grupo de TP, a perda de expressão do PTEN foi um marcador prognóstico desfavorável; pacientes com perda de expressão do PTEN (n = 12) demonstraram pior sobrevida em relação ao que possuíam expressão preservada da proteína (n = 51) (SLP mediana de 2,8 meses versus 4,3 meses, P = 0,03; SG mediana de 8,7 versus 9,1 meses). Essa distinção em termos de prognóstico não ocorreu com os demais marcadores.  

Em termos de eficácia, o uso de afatinibe na coorte EGFR ou de GSK2636771 na coorte PTEN não demonstrou incremento de sobrevida em relação ao grupo de TP (SLP de 4,0, 2,9 e 4,1 meses e SG mediana de 7,6, 7,4 e 8,7 meses respectivamente). Para pacientes com expressão de biomarcadores imunes, a adição de nivolumabe demonstrou benefício absoluto em termos de SG (SG mediana de 12,0 versus 7,6 meses, P = 0,08) comparado com TP. 

Como conclusão, considerando o desenho do estudo de formato “guarda-chuva”, com múltiplos biomarcadores avaliados por IHQ e hibridização in situ, não foi possível demonstrar um benefício consistente em comparação com o TP para as três drogas testadas (afatinibe, GSK2636771 e nivolumabe). Um estudo semelhante avaliando as alterações moleculares por metodologia de next-generation sequencing (NGS), que poderia otimizar a seleção de pacientes, está em andamento.   

Referências:  

Sun Young Rha et al., The first report of K-Umbrella Gastric Cancer Study: An open label, multi-center, randomized, biomarker-integrated trial for second-line treatment of advanced gastric cancer (AGC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4001). DOI 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4001