Uso de imunoterapia para pacientes portadores de tumores cutâneos avançados que foram submetidos a transplante renal

Este é o primeiro estudo prospectivo que avaliou o uso de nivolumabe, tacrolimus e prednisona com ou sem adição de ipilimumabe em pacientes submetidos a transplante renal com tumores cutâneos avançados

Neoplasias são uma causa importante de morte entre os pacientes submetidos a transplante renal. No entanto, esses pacientes foram excluídos de estudos clínicos randomizados que testaram o uso de inibidores de checkpoint imunes (ICIs) devido a necessidade de imunossupressão pelo risco de rejeição do enxerto. Os dados aqui descritos, apresentados no Congresso Anual do ASCO 2022, são os resultados do primeiro estudo prospectivo que avaliou o uso de nivolumabe (NIVO), tacrolimus (TACRO) e prednisona (PRED) com ou sem adição de ipilimumabe (IPI) em pacientes submetidos a transplante renal com tumores cutâneos avançados selecionados.  

Pacientes submetidos a transplante renal portadores de melanoma, tumores basocelulares, tumores escamosos de pele ou tumores de células de Merkel (MEL, BASO, CEC e TM), para os quais tratamentos não-relacionados à ativação do sistema imune são geralmente insuficientes, poderiam ser incluídos no estudo. A imunossupressão para os pacientes submetidos a transplante renal foi padronizada com dose baixa de TACRO (2-5 ng/mL) e PRED (5 mg/dia).  Em termos de tratamento com ICI, pacientes recebiam NIVO 480 mg a cada 4 semanas. Aqueles que experimentassem progressão de doença com esse esquema de tratamento poderiam receber NIVO 3 mg/kg combinado com IPI 1mg/kg a cada 03 semanas por 4 ciclos seguido de NIVO de manutenção 480 mg a cada 4 semanas. Níveis de DNA circulante derivados de células do doador (DNAcdc) eram medidos a cada duas semanas como um potencial preditor de rejeição de enxerto. O desfecho primário composto do estudo era ausência de progressão de doença (APD) por RECIST v1.1 e ausência rejeição de enxerto relacionada ao tratamento (RERT) após 16 semanas de uso de NIVO.  

Um total de 12 pacientes foram incluídos no estudo, sendo 8 pacientes portadores de MEL, CEC e TM elegíveis para avaliação de resposta. Todos os pacientes experenciaram progressão da doença com uso de NIVO, e não houve casos de RERT nessa primeira fase do estudo. Seis pacientes receberam tratamento subsequente com NIVO e IPI. Desses que receberam tratamento combinado, 2 (33%) apresentaram uma importante redução do volume tumoral com 6 semanas de tratamento seguida de resposta completa (RC). Dois pacientes apresentaram RERT com uso de NIVO e IPI (1 RC e 1 PD). 

Sete de 8 pacientes que possuíam biópsias pré-NIVO exibiam uma escassez de células imunes infiltrantes. Apenas 2 de 5 biópsias realizadas durante o tratamento com NIVO demonstraram quantidade moderada de CII, e ambos os pacientes desenvolveram RC com uso de NIVO + IPI. Análise do material obtido da RERT demonstrou densidade alta de células imunes infiltrantes (plasmócitos, células T CD4+, células T CD8+, linfócitos, linfócitos com expressão positiva de PD-1, macrófagos, endotélio glomerular com expressão positiva de PD-L1 e expressão positiva focal de PD-1 e PD-L1 nos túbulos renais). Em 2 pacientes com RERT, elevação dos níveis de DNAcdc ocorreu de 10 a 15 dias antes da elevação dos níveis séricos de creatinina.  

Como conclusão, em pacientes submetidos a transplante renal recebendo baixas doses de TACRO e PRED, o uso de NIVO incrementou a quantidade de células imunes infiltrantes, porém de forma insuficiente para mediar uma resposta tumoral. A adição de IPI após a progressão da doença a NIVO incrementou a imunidade antitumoral, mas aumentando também o risco de eventos adversos graves como RERT. Em pacientes com RERT, a detecção de de DNAcdc precedeu o aumento de creatinina, servindo como uma boa ferramenta de monitoramento. O grupo que conduziu o estudo acima discutido está testando modificações nas combinações de tratamento, visando otimizar a imunidade antitumoral sem comprometer o enxerto. 

Referências: 

Kara M. Schenk et al., Nivolumab (NIVO) + tacrolimus (TACRO) + prednisone (PRED) +/- ipilimumab (IPI) for kidney transplant recipients (KTR) with advanced cutaneous cancers. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9507). DOI 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9507.