NeoTRio: terapia neoadjuvante com combinação de terapia direcionada BRAF e anti-PD-L1 no melanoma ressecável

Ensaio randomizado avalia a eficácia do tratamento neoadjuvante com  pembrolizumabe isolado, em sequência ou concomitante com dabrafenibe mais trametinibe em paciente com melanoma ressecável em estágio III e BRAF mutante para determinar a combinação ideal de terapia

O câncer de pele é o tipo mais frequente de câncer na população brasileira, sendo o melanoma o tipo mais letal. Diante desses dados, nota-se a importância de obter avanços acerca de terapias que se demonstrem eficazes no tratamento deste tipo tumor. A combinação de terapia direcionada (TT) anti-PD(L)1 e BRAF/MEK melhora a sobrevida livre de progressão (SLP) no melanoma em estágio IV versus TT apenas. Para pacientes com melanoma em estágio IV, dados recentes sugerem que a utilização de imunoterapia inicialmente até a progressão, em vez de BRAF-TT, melhora a sobrevida global, enquanto a utilização de TT inicialmente adiciona pouco benefício. NeoTrio explorou a combinação ideal de BRAF-TT e anti-PD1 usando a no cenário neoadjuvante (NAT) em pacientes com melanoma em estágio III. 

Nesse ensaio, participaram 60 pacientes com melanoma ressecável mensurável RECIST III e BRAFV600 mutantes. Eles foram randomizados 1:1:1 em três braços de 6 semanas de NAT seguido de dissecção completa de linfonodos. Os grupos receberam diferentes medicações nos três braços (1,2 e 3, respectivamente): 1, apenas pembrolizumabe (pembro); 2, pembro em sequência com dabrafenibe mais trametinibe (D+T) por 1 semana seguido de pembro; e no terceiro braço foram ministrados concomitantemente D+T+pembro.  

O  corte de dados foi realizado em 2 de janeiro de 2022, os 20 pacientes por braço tinham características de linha de base semelhantes sendo 42% do sexo feminino, idade mediana de 53 anos, 82% BRAFV600E, 62% clínico N1b. O seguimento mediano foi de 20 meses (IC 95% 17-31). O desfecho primário foi a taxa de resposta patológica (pRR – 55%, 50% e 80% nos braços 1, 2 e 3, respectivamente) e a resposta patológica completa (pCR – 6, 4 e 10 pacientes nos braços 1, 2 e 3, respectivamente) na sexta semana, se demonstrando maior no braço 3 e semelhantes nos braços 1 e 2. Nesta primeira análise, os eventos de progressão antes da cirurgia, recorrência após a cirurgia ou morte foram maiores no braço 1. Alguns efeitos adversos foram relatados, sendo que os mais comuns relacionados ao tratamento foram fadiga (65%, 70%, 70%, braços 1, 2 e 3, respectivamente), pirexia (0%, 25%, 85%) e erupção cutânea (50%, 35%, 35%). Efeitos adversos de grau 3-4 ocorreram em 30%, 25% e 55%, respectivamente; pirexia e hepatite foram comuns no terceiro braço durante o NAT. As interrupções do tratamento durante o NAT ocorreram em 0, 3 e 19 pacientes, respectivamente; 1, 0 e 8 participantes descontinuados permanentemente. A operabilidade cirúrgica pós-NAT foi a mesma ou melhorada em 81%. Alguns dos resultados ainda estão em andamento, como a análise longitudinal do tecido de melanoma, microambiente e microbioma, além da avaliação da durabilidade dos subtipos de resposta. 

Apesar do acompanhamento ainda não ter sido finalizado, algumas conclusões já podem ser feitas. Em relação às respostas patológicas, a terapia combinada do terceiro grupo teve um resultado melhor, porém demonstrou maior toxicidade. Recorrências foram observadas naqueles com pCR/pCR próximo em braços submetidos a terapia direcionada BRAF (BRAF-TT), mas não no grupo 1; em concordância com dados anteriores de NAT com inibidores de checkpoint versus BRAF-TT.  O uso de D+T  antes de PD1 não melhorou a resposta, apesar de dados translacionais anteriores  mostrarem aumento de células T infiltrando tumor no início do tratamento com D+T. 

  Referências 

   LONG, G. et al. NeoTrio: Randomized trial of neoadjuvant (NAT) pembrolizumab (Pembro) alone, in sequence (SEQ) with, or concurrent (CON) with dabrafenib plus trametinib (D+T) in resectable BRAF-mutant stage III melanoma to determine optimal combination of therapy.American Society of Clinical Oncology, 2022 ASCO Annual Meeting . Doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9503