AQUILA: efetividade de daratumumabe versus monitoramento ativo em pacientes com mieloma múltiplo indolente

A partir de resultados promissores nos estudos de fase II CENTAURUS e de fase III COLUMBA, o daratumumabe em formulação subcutânea está em fase de testes e pode se tornar uma alternativa de tratamento precoce para pacientes com mieloma múltiplo indolente de alto risco

Atualmente, parte da conduta clínica padrão em casos de mieloma múltiplo indolente (smoldering) (MMS) inclui o monitoramento ativo até a progressão para mieloma múltiplo (MM). Entretanto, evidências sugerem que pacientes com características de alto risco podem se beneficiar de tratamentos precoces.  

Uma das possíveis terapias para o MM é o uso do daratumumabe (DARA), um anticorpo monoclonal humano da classe IgGκ específico contra a molécula CD38. Ele é aprovado como monoterapia, assim como em combinação, para o MM recém-diagnosticado ou mieloma múltiplo recidivado/refratário (MMRR). 

A efetividade das formulações do DARA foi testada no estudo de fase III COLUMBA, que demonstrou que o daratumumabe subcutâneo apresenta eficácia semelhante ao daratumumabe intravenoso, mas com menor taxa de reações adversas relacionadas à infusão e tempo de administração mais curto. A partir disso, o ensaio AQUILA (NCT03301220), um estudo randomizado, open-label, multicêntrico de fase III foi delineado. O estudo testará a eficácia do daratumumabe subcutâneo em relação ao monitoramento ativo como alternativa de conduta clínica para pacientes com MMS de alto risco.  

Para tanto, o regime de tratamento consistiu em daratumumabe subcutâneo (formulado como DARA 1800mg acrescido de hialuronidase recombinante humana PH 20 [rHuPH20; 2000U/mL;]), administrado por injeção manual ao longo de aproximadamente cinco minutos em locais distintos do abdômen. O tratamento ocorre de forma semanal (nos dois primeiros ciclos), a cada duas semanas (ciclos três a seis), e a cada 28 dias até o 39° ciclo, num máximo de 36 meses ou até a progressão da doença.  

Os critérios de inclusão do estudo foram o diagnóstico confirmado de MMS nos últimos cinco anos, idade igual ou superior a 18 anos, escala de desempenho ECOG ≤ 1, e fatores indicando alto risco de progressão para MM, sendo eles: Plasmócitos clonais de medula óssea em porcentagem ≥ 10% e um ou mais dos seguintes: I) Concentração de proteína M sérica ≥ 30g/L; II) Presença de IgA anômala associada ao MMS; III) Imunoparesia com redução de dois isotipos de imunoglobulinas não relacionadas ao MMS; IV) Relação sérica entre cadeias leves livres relacionadas/não relacionadas ao MMS entre 8 e 100; ou V) doença mensurável com porcentagem de plasmócitos clonais de medula óssea entre 50% e 60%.  

O desfecho principal do estudo é a sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada por um comitê de revisão independente. Já a progressão da doença para MM foi definida de acordo com os critérios do International Myeloma Working Group. Os desfechos secundários incluem: I) Tempo para progressão bioquímica ou diagnóstica de acordo com os acrônimos SLiM e CRAB; II) Taxa de resposta geral; III) Taxa de resposta completa; IV) Duração da resposta; V) Tempo para resposta; VI) Tempo para o primeiro tratamento do MM; VII) Sobrevida livre de progressão para MM durante o tratamento de primeira linha (PFS2); VIII) Sobrevida global; e IX) Ocorrência de MM com características prognósticas adversas.  

O estudo completou o recrutamento em 6 de maio de 2019, selecionando randomicamente um total de 360 pacientes para os braços daratumumabe subcutâneo ou monitoramento ativo, na proporção de um para um.  

A análise prévia de eficácia será realizada quando aproximadamente 99 eventos de sobrevida livre de progressão forem observados, o que deve ocorrer depois de oito meses do recrutamento do último paciente. Já as análises finais devem ocorrer aproximadamente dois anos após o recrutamento do último paciente. Sendo assim, é possível que resultados parciais do estudo sejam publicados nos próximos anos. 

Referência:

Dimopoulos et. al. Subcutaneous daratumumab (DARA SC) versus active monitoring in patients (pts) with high-risk smoldering multiple myeloma (SMM): Randomized, open-label, phase 3 AQUILA study. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting: June 3-7, 2022.