Inibidores de PARP combinados à imunoterapia com inibidores de checkpoints: perspectiva futura para o tratamento de câncer de ovário

Os componentes imunológicos deflagrados pelos inibidores de PARP e as consequentes alterações no microambiente tumoral sustentam possível benefício da terapia PARPi combinada com os inibidores de checkpoints imunes

O câncer de ovário é dentre os tumores ginecológicos o mais letal, tendo nos estágios mais avançados uma taxa de sobrevida em 5 anos de apenas 29,2%. Esse tipo tumoral tem como um de seus hallmarks característicos a instabilidade genômica evidenciada, sobretudo, pelas falhas em um ou mais mecanismos de reparo ao DNA, especialmente naqueles de recombinação homóloga. Diante das altas taxas mutacionais, direcionar terapias a esses alvos e vias torna-se uma abordagem interessante para esse tipo tumoral¹. 

Tendo em vista os mecanismos de dano ao DNA, a proteína PARP [poly(ADP-ribose) polymerase] é imprescindível para o processo de reparo e manutenção da integridade genômica. Por meio dos reparos de quebra de fita simples ela contribui ativamente no recrutamento de demais enzimas de reparo ao sítio instável do DNA. A quebra de fita simples é um fenômeno recorrente em células tumorais devido, principalmente, às altas taxas de proliferação celular. Diante dessas quebras, os mecanismos envolvidos na via do reparo dependente de PARP são deflagrados e o reparo assegura estabilidade genômica e consequentemente sobrevivência celular¹.  

Como abordagem terapêutica, os inibidores de PARP (PARPi) impedem a ação da enzima e, portanto, o reparo do dano. A não-resolução de quebra de uma fita simples leva à quebra de fita dupla que é inviável para sobrevida celular. Como as células tumorais, a exemplo do câncer de ovário, são frequentemente deficientes de genes envolvidos na recombinação homóloga, como o BRCA1, a não resolução da quebra de fita dupla induz as células tumorais à apoptose. Fármacos inibidores de PARP como o olaparibe, niraparibe, entre outros, já têm aprovação e aplicação clínica em tumores de ovário especialmente naqueles com deficiência em BRCA². 

Ainda que promissor, estudos de pesquisa básica e translacional demonstraram que a eficácia de PARPi é em muitos contextos dependente de uma resposta imune eficiente.  Uma vez inibido o processo de reparo ao DNA nas células tumorais, ocorre como consequência um aumento da taxa de mutações no microambiente tumoral. A geração de novas e inúmeras alterações genéticas levam ao aumento de proteínas aberrantes, neoantígenos, no microambiente tumoral, o que garante ao tumor, maior imunogenicidade. 

Além de maior imunogenicidade, inibidores de PARP ao gerar no citosol fragmentos de DNA favorecem indução de vias dos genes estimuladores de interferon, aumentando a produção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de linfócitos T (CXCL10 e CCL5) além de uma regulação positiva da expressão de PD-L1 na superfície das células tumorais. Em estudo em modelo murino de câncer de ovário tratado com olaparibe, observou-se infiltrado de linfócitos T CD4 e CD8 efetores no microambiente tumoral. A administração de um anticorpo monoclonal anti-PD-1 conjuntamente ao olaparibe garantiu maior sobrevida global quando comparado à monoterapia de PARPi³. 

Esses mecanismos acima descritos embasam o racional clínico para proposta de uma terapia combinada com PARPi+ICI. Dentre os estudos de fase III destacam-se aqueles ainda em andamento com data estimada para conclusão do estudo (endpoint primário) a partir de 2025. No entanto, os clinical trials já publicados de fase I-II apresentam resultados promissores de algumas propostas terapêuticas³. 

Exemplificando, o estudo MEDIOLA (fase I/II) incluiu em seu braço triplet pacientes com gBCRAwt e com câncer de ovário recorrente que progrediram após um ou duas linhas anteriores com quimioterapia baseada em platina. Nesse avaliou-se a administração de Durvalumabe (anti-PD-L1) e Olaparibe (PARPi) com Olaparibe de manutenção após 4 semanas acompanhados de Bevacizumabe (inibidor de VEGF) a cada duas semanas. Esse esquema terapêutico, comparado ao douplet (Durvalumabe+Olaparibe), apresentou superioridade em todos os endpoints com destaque para sobrevida livre de progressão de 14,7 meses (95%CI: 10-18,1) e um perfil de segurança esperado e similar com o de cada fármaco administrado individualmente. O estudo GINECO BOLD (fase II), avaliou esquema similar Durvalumabe + Olaparibe + Bevacizumabe em pacientes com câncer de ovário recorrente sensível vs. recorrente resistente à platina e cabe destaque à sobrevida global de 18,5 e 18,8 meses, respectivamente, atrelada a um bom perfil de tolerância³. 

O conhecimento imunológico do mecanismo de PARPi especificamente em câncer de ovário, atrelado ao avanço terapêutico proporcionado pelos inibidores de checkpoints imunológicos permitem associar na prática clínica fármacos que agem sinergicamente em vias capazes de potencializar o clearance tumoral. Nos próximos anos, a divulgação dos resultados de estudos de fase III já em andamento, podem consolidar regimes terapêuticos de PARPi+ICI para o câncer de ovário. 

Referência:  

1. Zheng F, Zhang Y, Chen S, Weng X, Rao Y, Fang H. Mechanism and current progress of Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors in the treatment of ovarian cancer. Biomed Pharmacother. 2020 Mar;123:109661. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109661. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31931287. 
2. Peyraud F, Italiano A. Combined PARP Inhibition and Immune Checkpoint Therapy in Solid Tumors. Cancers (Basel). 2020 Jun 9;12(6):1502. doi: 10.3390/cancers12061502. PMID: 32526888; PMCID: PMC7352466. 
3. Musacchio L, Cicala CM, Camarda F, Ghizzoni V, Giudice E, Carbone MV, Ricci C, Perri MT, Tronconi F, Gentile M, Salutari V, Scambia G, Lorusso D. Combining PARP inhibition and immune checkpoint blockade in ovarian cancer patients: a new perspective on the horizon? ESMO Open. 2022 Jul 15;7(4):100536. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100536. Epub ahead of print. PMID: 35849879; PMCID: PMC9294238.