Bevacizumabe ou anti-EGFR em primeira linha no câncer colorretal: exposição ou sequência?

Nesta edição de sua coluna, Dr. Tiago Biachi, advanced fellow de Oncologia Gastrointestinal Memorial Sloan Kettering Cancer Center, apresenta e discute sobre qual seria a melhor alternativa para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. O especialista se baseia em dados de um estudo publicado recentemente que levantou a discussão entre se utilizar anti-EGFR ou bevacizumabe na primeira linha

O estudo PARADIGM apresentado na ASCO 2022 pelo Dr. Yoshino, apesar de não ter trazido uma informação completamente inédita, trouxe à tona uma discussão que cerca o câncer colorretal há mais de uma década: qual o melhor anticorpo monoclonal para ser utilizado em primeira linha? 

Neste estudo conduzido no Japão, 823 pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) e RAS selvagem foram randomizados para receber FOLFOX associado à panitumumabe ou bevacizumabe (1). Inicialmente desenhado para demonstrar a superioridade do anti-EGFR na população geral, o estudo sofreu 2 emendas ao longo dos anos e, em seu desenho final teve uma análise sequencial: superioridade de sobrevida global na população com tumores do lado esquerdo inicialmente e, caso este desfecho fosse atingido, a sobrevida global seria analisada na população geral. Os investigadores demonstraram um benefício em sobrevida global (SG) de 3 meses, sem benefício em sobrevida livre de progressão (SLP) (1).  

Este achado de benefício em SG sem diferença em SLP também ocorreu no estudo FIRE-3, de fase 3, e levanta a discussão que esse benefício estaria associado a ilhas subsequentes (2). No estudo PARADIGM, por exemplo, apenas 54% dos pacientes no braço bevacizumabe foi exposto a anti-EGFR nas linhas subsequentes. Então seria apenas uma questão de expor o paciente a todos os agentes?  

Uma outra explicação para tal discrepância seria em razão do efeito de uma taxa de resposta superior associado a respostas mais “profundas”. Tais achados poderiam estar associados a um maior índice de ressecção da doença metastática (18 vs. 11% no PARADIGM) ou a um fenômeno matemático relacionado ao método RECIST. Em relação a essa segunda hipótese, uma resposta mais profunda e precoce poderia levar a uma progressão de doença mais precoce, ainda que com um volume de doença comparativamente menor que o braço controle (3). 

Sem dúvida, a lateralidade se tornou uma variável fundamental na escolha da primeira linha desde os dados do estudo CALGB 80405 (4). Uma análise combinada dos dados dos estudos CALGB 80405, PEAK e FIRE-3, publicada por Holch et. al., confirmou o benefício em SG do anti-EGFR nos tumores do lado esquerdo (HR 0,71) (5,6). No entanto, não fica claro se esse benefício se deve ou não à ausência de anti-EGFR, uma eficiente linha de tratamento na doença RAS selvagem, nas linhas subsequentes dos braços controle.  

Generalizar é especialmente difícil em um cenário heterogêneo, com diferentes chances de ressecção da doença metastática e com diferente perfil de toxicidade e essa decisão ainda deve ser tomada caso a caso. E você? Optaria pela sequência ou exposição?  

Referências: 

1. Yoshino T, Watanabe J, Shitara K et al.  Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. Journal of Clinical Oncology 2022 40:17_suppl, LBA1-LBA1
2. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065-75. 
3. Heinemann V, Rivera F, O’Neil BH, Stintzing S, Koukakis R, Terwey JH, Douillard JY. A study-level meta-analysis of efficacy data from head-to-head first-line trials of epidermal growth factor receptor inhibitors versus bevacizumab in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2016 Nov;67:11-20.
4. Lenz HJ, Ou FS, Venook AP et al. Impact of Consensus Molecular Subtype on Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results From CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol. 2019 Aug 1;37(22):1876-1885. doi: 10.1200/JCO.18.02258. Epub 2019 May 1. Erratum in: J Clin Oncol. 2020 Feb 20;38(6):656.
5. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014 Jul 20;32(21):2240-7.
6. Holch JW, Ricard I, Stintzing S et al. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer. 2017 Jan;70:87-98.