PEMMELA: perspectiva para segunda linha de tratamento em mesotelioma pleural maligno recorrente

Dada a raridade do mesotelioma pleural maligno e escassez de uma segunda-linha padrão no tratamento desses tumores, o estudo PEMMELA demonstra resultados de eficácia para a combinação de pembrolizumabe+lenvatinibe 

O mesotelioma pleural maligno (MPM) é um dos tipos de tumor classificados como raros.  Ao longo dos últimos 15 anos, mesmo com diversos avanços terapêuticos na oncologia, esse tipo de tumor não apresentou melhora nos prognósticos, sendo a sobrevida global em 5 anos de apenas 5%, levando-o ao patamar de “orphan disease” dada à baixa adesão pela indústria farmacêutica, reflexo, possivelmente, de sua raridade. O curso de desenvolvimento do MPM é associado à exposição ao amianto/asbesto, minério muito utilizado no setor industrial, tendo um longo tempo entre o momento da exposição até o estabelecimento da doença.  

Atualmente, o tratamento sistêmico padrão pra esse tipo tumoral é a administração de pemetrexede associado à quimioterapia a base de platina, raramente sendo indicada cirurgia e radioterapia. Uma vez que MPM são tumores decorrentes, sobretudo, da transformação maligna de células mesoteliais em resposta à inflamação crônica do mesotélio, os diversos processos imunes decorrentes da ineficiente fagocitose do asbesto, sustentam o racional de possíveis abordagens imunoterápicas nesse raro tipo tumoral. 

Diante da ausência de uma segunda-linha padrão no tratamento de MPM recorrente, não-respondedor à quimioterapia padrão, o estudo prospectivo de fase II, PEMMELA, sugere a terapia combinada de pembrolizumabe (anti-PD-1; 200mg a cada 3 semanas) e lenvatinibe (múltiplo inibidor de tirosina-quinases; 20mg oral/dia) como possível alternativa. Até o momento, o estudo em questão possuiu um único braço, no qual foram incluídos 38 pacientes com MPM mensuráveis conforme mRECIST 1.1 e que progrediram após quimioterapia. O tratamento proposto de pembrolizumabe + lenvantinibe é, portanto, administrado em um período de 2 anos ou até que ocorra toxicidade ou progressão. 

Como endpoint primário o estudo tem a avaliação de eficácia baseado na taxa de resposta objetiva. No período apresentado (Março 2021 a Janeiro de 2022) a melhor resposta global obtida foi a resposta parcial atingida em 22 pacientes (58%; 95% IC:41-74%; p<0,0001) e confirmada em 15 deles (39,5%; 95% IC:24-57%; p=0,07). Dentre os endpoints secundários, apresenta-se a avaliação de segurança da combinação, mensurada pela frequência da ocorrência de toxicidades relacionadas ao tratamento. Da coorte de 38 pacientes, 26 pacientes desenvolveram toxicidade grave sendo os graus 3 mais comuns a hipertensão (24%) e anorexia (18%), e três casos de toxicidade grau 4 diagnosticados como miosite, hiponatremia e aumento de gama glutamil transferase. Dentre todos os pacientes do estudo, 76% deles necessitaram de redução de dose ou permanente descontinuação de lenvatinibe. 

O estudo PEMMELA apresentou seus primeiros resultados na WCLC 2022 destacando a eficácia no tratamento combinado evidenciada pelas altas taxas de resposta parcial. No entanto, ainda que esperada, chama atenção a expressiva ocorrência de toxicidades relacionadas ao tratamento. Esse estudo é de extrema relevância e confere ao mesotelioma pleural visibilidade pela indústria farmacêutica e trilha perspectivas para uma segunda-linha de tratamento.  

Referências:  

1. Menis J, Pasello G, Remon J. Immunotherapy in malignant pleural mesothelioma: a review of literature data. Transl Lung Cancer Res. 2021 Jun;10(6):2988-3000. doi: 10.21037/tlcr-20-673. PMID: 34295692; PMCID: PMC8264322. 
2. Li-Anne Huaqing Douma et al. PEMbrolizumab Plus Lenvatinib In Second And Third Line Malignant Pleural MEsotheLiomA Patients: A Single Arm Phase II Study (PEMMELA). 2022 World Conference on Lung Cancer