Terapia celular adotiva utilizando linfócitos infiltrados no tumor (TILs) para o tratamento de melanoma avançado refratário

Comparativamente à imunoterapia com ipilimumabe, o tratamento com TILs apresentou melhora na sobrevida livre de progressão, sobrevida global e melhores taxas de resposta objetiva, ainda que acompanhada de perfil de toxicidade importante. 

Linfócitos infiltrados no tumor (TILs) compreendem uma ampla área de estudo e interesse na Oncologia por representarem um pool policlonal de linfócitos T e B capazes de reconhecer antígenos das células tumorais, bem como penetrar no microambiente tumoral. Tais características sustentam a utilização/manejo dessas populações celulares como forma de potencializar e direcionar a resposta anti-tumoral de modo específico, especialmente, em tumores com altas cargas de neoantígenos. Frente a isso, a terapia celular adotiva (ACT) utilizando TILs tem ganhado destaque ao se basear na infusão autóloga de linfócitos T CD4 e T CD8 expandidos do tumor na presença de citocinas como IL-2, por exemplo¹. 

O tratamento de melanoma avançado, ainda que com melhoras significativas nos desfechos mediante tratamento com imunoterapia ou terapia alvo, compreende parcela dos pacientes que não sustentam esses benefícios. Diante de um tipo tumoral comumente imunogênico, como o caso do melanoma, a terapia celular adotiva torna-se uma possibilidade. Assim, em estudo multicêntrico de fase III, 168 pacientes diagnosticados com melanoma iressecável estadiamentos IIIC ou IV foram randomizados 1:1 para o braço TILs (5×109 células) ou braço ipilimumabe (3mg/kg) precedidos de quimioterapia não mieloablativa e linfodepletiva, com ciclofosfamida e fludarabina e seguidos de altas doses de IL-2, tendo como desfecho primário a sobrevida livre de progressão (SLP)². 

Dentre a coorte total, 86% eram refratários à imunoterapia com anti-PD-1. No grupo intetion-to-treat (TILs) a mediana de SLP foi de 7,2 meses (IC 95%: 4,2-13,1) versus 3,1 meses (IC 95%:3,0-4,3) da coorte tratada com ipilimumabe, resultando em um hazard ratio para progressão ou morte de 0,50 (IC 95%: 0,35-0,72; p-value<0,001). Ao avaliar a obtenção de resposta objetiva, 49% (IC 95%: 38-60) dos pacientes tratados com ACT alcançaram esse desfecho comparados a 21% (IC 95%: 13-32) do grupo ipilimumabe; e a mediana de sobrevida global (SG) observada foi de 25,8 meses (IC 95%: 18,2-não atingido) vs. 18,9 meses (IC 95%: 13,8-32,6). Com relação à segurança, todos os pacientes tratados com TILs apresentaram algum evento adversos relacionados ao tratamento (G3 ou superior), principalmente relacionados à quimioterapia mielosupressora, ao passo que no grupo Ipilimumabe, 57% apresentaram toxicidades. 

Ao apresentar dados pioneiros de um estudo clínico de fase III avaliando eficácia de terapia celular adotiva em melanoma avançado, o presente estudo demonstra que a utilização de terapia com TILs aumentou a sobrevida livre de progressão com relação à terapia com ipilimumabe. 

Referência:  

​​1. Dafni U, Michielin O, Lluesma SM, Tsourti Z, Polydoropoulou V, Karlis D, et al. Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: A systematic review and meta-analysis. Vol. 30, Annals of Oncology. Oxford University Press; 2019. p. 1902–13.  

​2. Rohaan MW, Borch TH, van den Berg JH, Met Ö, Kessels R, Geukes Foppen MH, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2022 Dec 8;387(23):2113–25.