O estudo EPI-VITRAKVI compara resultados clínicos de pacientes com fibrossarcoma infantis tratados com larotrectinibe no estudo SCOUT versus coorte histórica

O estudo observacional de fase IV EPI-VITRAKVI comparou dados sobre larotrectinibe versus tratamento padrão com quimioterapia em pacientes com fibrossarcoma infantil (IFS) e constataram que o tratamento com larotrectinibe reduziu a morbidade e a necessidade de terapias locais agressivas em comparação com quimioterapia padrão em crianças com IFS

O fibrossarcoma infantil (IFS) é um tumor maligno de fibroblastos que ocorre quase exclusivamente em crianças com menos de 2 anos de idade e é frequentemente descrito em recém-nascidos.  Cerca de 70% dos casos de IFS carregam um novo gene de fusão ETV6-NTRK3 resultante de rearranjos t(12;15)(p13;q25). Este rearranjo funde o gene ETV6 (TEL) com o gene do receptor de neurotrofina-3 NTRK3 (TRKC), o que resulta na transcrição da fusão ETV6- NTRK3, que codifica o domínio de dimerização da proteína helix-loop-hélice (HLH) de ETV6 fundido ao domínio de proteína tirosina quinase (PTK) de NTRK3. Estudos indicam que uma PTK quimérica é expressa na IFS e isso pode contribuir para a oncogênese pela desregulação das vias de transdução de sinal de NTRK3. 

Atualmente, o tratamento do IFS consiste na cirurgia sozinha ou em combinação com quimioterapia, e na maioria dos casos esses tratamentos têm efeito curativo. Entretanto,  há casos em que esse tratamento não é bem-sucedido ou pode levar a mutilações e incapacidades graves. Ensaios clínicos demonstraram a eficácia rápida e robusta do inibidor seletivo do receptor de tropomiosina quinase (TRK) larotrectinibe em pacientes com IFS, inclusive quando usado como terapia neoadjuvante. Durante o ESMO Sarcoma and Rare Cancer de 2023, Daniel Orbach apresentou os dados sobre o estudo EPI-VITRAKVI (NCT05236257), que tem como objetivo avaliar a eficácia de larotrectinibe sobre o padrão de tratamento com quimioterapia (SOC), comparando o tempo até a falha do tratamento médico (próxima terapia sistêmica, cirurgia mutilante, radiação ou morte por qualquer causa) entre larotrectinibe e SOC. 

O EPI-VITRAKVI é um estudo observacional retrospectivo de fase IV controlado externamente. Os dados de pacientes com IFS localmente avançada ou metastática no ensaio clínico de fase I/II SCOUT (NCT02637687) tratados com larotrectinibe foram comparados com os coortes de controle históricos (dados do Institut Curie-Paris e CWS-Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe) tratados com o regime baseado em quimioterapia. A idade média (DP) de 93 pacientes incluídos no estudo (n=51 no grupo larotrectinibe; n=42 no grupo controle) foi de 1,4 (2,9) anos: larotrectinibe 2,0 (3,5); controle 0,7 (1,8). As taxas de IFS localmente avançadas foram de 80,4% (larotrectinibe) e 92,9% (controle). A duração mediana do acompanhamento foi de 30,9 (larotrectinibe) e 72,9 meses (controle). Quatro pacientes com larotrectinibe (7,8%) relataram um evento de falha do tratamento médico (novo tratamento sistêmico n=2, cirurgia mutilante n=2) versus 15 (35,7%) no grupo controle (novo tratamento sistêmico n=6, cirurgia mutilante n=5, radioterapia n=2 e óbito n=2). O tempo até a falha do tratamento médico foi significativamente maior no grupo larotrectinibe (teste de log-rank ponderado: p=0,0161). O Weighted Hazard Ratio estratificado por estágio de grupo IRS foi de 0,20 (IC95%: 0,06 – 0,63; p=0,0060), o que corresponde a uma probabilidade 80% menor de falha no tratamento médico no grupo larotrectinibe. Esses resultados foram confirmados por análises de sensibilidade, incluindo correspondência exata e análise de subgrupo para o número de linhas de tratamento. 

Os autores concluem enfatizando que o EPI-VITRAKVI é o primeiro estudo a fornecer dados comparativos sobre larotrectinibe versus tratamento padrão com quimioterapia em pacientes com IFS. Os resultados indicam que o tratamento com larotrectinibe reduziu a morbidade e a necessidade de terapias locais agressivas em comparação com quimioterapia padrão em crianças com IFS. 

Referência:  

1 – ORBACH, D. et al., Comparison of clinical outcomes of patients with infantile fibrosarcoma (IFS) treated with larotrectinib in the SCOUT study versus historical cohort: The EPI-VITRAKVI study. Proffered paper session – Sarcoma. ESMO Sarcoma and Rare Cancers 2023. 

2 – BIELACK, S. S. et al. Rapid, complete and sustained tumour response to the TRK inhibitor larotrectinib in an infant with recurrent, chemotherapy-refractory infantile fibrosarcoma carrying the characteristic ETV6-NTRK3 gene fusion. Annals of Oncology, v. 30, p. viii31-viii35, 2019.