Descoberta e investigação experimental do agonista de PPARG, FX-909, em carcinoma urotelial avançado subtipo luminal

Molécula agonista inversa de alta potência e especificidade ao PPARG demonstra in vitro e in vivo capacidade de mitigar o crescimento tumoral de carcinoma urotelial

O carcinoma urotelial trata-se de uma das malignidades que, mesmo com avanços terapêuticos, apresenta uma das piores taxas de recorrência em 5 anos, (~5%) tendo 10-20% dos pacientes desenvolvendo doença avançada com invasão muscular ou a distância em circunstâncias incuráveis. Dentre seus subtipos, o carcinoma urotelial pode apresentar-se enquanto luminal ou basal, sendo o luminal responsável por 2/3 dos diagnósticos e caracterizado molecularmente pela superexpressão de PPARG (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma).

Frente a essa assinatura molecular, analogamente ao que se idealizou para o tratamento de câncer de mama subtipo luminal, onde pequenas moléculas foram desenhadas tendo como alvo o fator de transcrição do receptor de estrógeno, o mesmo racional foi espelhado para geração de moléculas que atuassem como alvo no PPARG.

Baseando-se nesses princípios, a descoberta do FX-909, um agonista inverso covalente de primeira classe, demonstrou alta capacidade de repressão conformacional. Do ponto de vista experimental in vitro, essa molécula é altamente potente (IC50=1 nM) e demonstra alta especificidade ao PPARG, o que garante uma inibição importante no crescimento de células de linhagem de carcinoma urotelial com via de sinalização de PPARG ativadas. Do ponto de vista in vivo, utilizando modelos de xenoenxerto (UMUC9 e HT1197), mediante doses orais de FX-909 (1mg/kg), observou-se regressão tumoral.

Conjuntamente, tanto os achados in vitro quanto in vivo fortalecem PPARG como importante oncogene para sobrevida de células de carcinoma urotelial. Sob essa ótica, a validação experimental de uma molécula como o FX-909, capaz de inibir esse receptor efetivamente, aponta para uma nova possibilidade terapêutica para pacientes com carcinoma urotelial avançado de subtipo luminal.

Referência:

1. Dietrich B, Siefker-Radtke AO, Srinivas S, Yu EY. Systemic Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma: Current Standards and Treatment Considerations. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018.

2. Sims R, Mertz JÁ, Wilson JE, et al. Discovery of FX-909, a first-in-class inverse agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) lineage transcription factor, to potentially treat patients with the luminal subtype of advanced urothelial cancer (UC). AACR Annual Meeting 2023.