Uma triagem genética avançada identifica SIRT1 como um condutor de câncer de próstata neuroendócrino

Análise integrativa identificou a desacetilase Sirt1 como um candidato a ser gene driver do surgimento de câncer de próstata neuroendócrino. Utilizando modelo Sleeping Beauty forward genetic screen em camundongos para desenvolver NEPC, painel de genes associados aos locais de inserção comuns de transposons 

O câncer de próstata (CaP) é o câncer mais comum entre os homens e a segunda principal causa de morte por câncer. A maioria dos pacientes com CaP clinicamente localizada recebe tratamentos curativos, incluindo prostatectomia radical ou radioterapia. Posteriormente, entre 20% e 40% desses pacientes eventualmente apresentam recorrência bioquímica. O câncer de próstata neuroendócrino (NEPC) é uma variante mortal do câncer de próstata para o qual ainda não há cura disponível. Até 20% dos pacientes com câncer de próstata resistente à castração (CRPC) irão progredir para CaPNE após o tratamento com terapias padrão, como abiraterona e enzalutamida, que têm como alvo a via do receptor de andrógeno (AR).  

O surgimento do CaPNE e os mecanismos moleculares envolvidos ainda são amplamente desconhecidos, o que contribui para a falta de opção de tratamentos para os pacientes com CaPNE. Durante a Reunião Anual da American Associantion For Cancer Research AACR 2023, Francisca Nunes de Almeida apresentou uma nova ferramenta em desenvolvimento para o estudo de CaPNE. O grupo está implementando uma abordagem genética direta para identificar novos drivers de CaPNE, usando o sistema de triagem de mutagênese genética baseada no sistema de transposon SB (Sleeping Beauty transposon system) em um modelo de camundongo deficiente em Pten e Trp53 que está preparado para desenvolver NEPC em baixa frequência.  

Para o estudo, foi criado uma cepa de camundongo (NPp53-SB) na qual o Nkx3.1 regula a expressão de Cre induzível por tamoxifeno especificamente no epitélio da próstata de camundongos, resultando na transposição do elemento transponível T2Onc2 e deleção condicional de Pten e Trp53 no epitélio da próstata de camundongos. Os autores observaram uma incidência aumentada de CaPNE no modelo de camundongo NPp53-SB em comparação com camundongos de controle sem o transposon T2Onc2, sugerindo que os eventos de mutagênese insercional mediados por SB estão conduzindo o desenvolvimento de NEPC. Afim de elucidar os eventos genéticos que estão conduzindo o fenótipo NEPC observado, foram identificados os locais de inserção comuns (CISs) das inserções do transposon, que revelaram um total de 330 genes associados ao CIS. Além disso, foi realizada uma análise integrativa usando dados de RNA-seq de coorte SB, um segundo conjunto de dados de camundongo e uma coorte de pacientes com CRPC metastático. Nesta análise foi possível identificar as proteínas Master Regulator (MR) que estão associadas ao NEPC, bem como os eventos genômicos upstream que modulam esses MRs e o surgimento do CaPNE. Os autores identificaram na análise integrativa a desacetilase Sirt1 como um candidato a driver de NEPC. Usando a tecnologia de ativação CRISPR (CRISPRa) in vivo, o grupo observou que a ativação SIRT1 induziu um fenótipo semelhante ao NEPC na linhagem celular LNCaP de adenocarcinoma de próstata, enquanto a inibição mediada por drogas Sirt1 em uma linhagem celular NEPC resultou em tumores menos agressivos.  

Em resumo, o modelo Sleeping Beauty forward genetic screen em camundongos para desenvolver NEPC gerado pelo grupo não apenas acelera a progressão da doença, mas também aumenta a incidência desse tipo de câncer. A análise integrativa identificou um painel de genes associados ao CIS que provavelmente estão funcionalmente envolvidos na progressão para NEPC. 

Referência:  

1 – DE ALMEIDA, Francisca Nunes et al. A forward genetic screen identifies SIRT1 as a driver of neuroendocrine prostate cancer. Cancer Research, v. 83, n. 7_Supplement, p. 5773-5773, 2023.