Avaliação da segurança e eficácia da terapia com CAR-T CD22 em pacientes com linfomas de grandes células do tipo B

Ensaio clínico de fase I avalia o potencial terapêutico, eficácia e segurança do tratamento de pacientes com linfomas de grandes células do tipo B com CAR-T CD22, apresentados na conferência anual da European Hematology Association – EHA 2023®

A imunoterapia com células CAR-T geneticamente modificadas permite direcionar a atividade anti-tumoral endógena das células T para um determinado antígeno, resultando na destruição de um alvo específico. Um exemplo do uso dessa terapia são as células CAR-T direcionadas para o antígeno CD19, utilizadas no tratamento de linfomas de grandes células do tipo B (LBCL) refratário ou recidivo. No entanto, pacientes que possuem este tipo de linfoma e que progridem após imunoterapia com CAR-T CD19, apresentam um prognóstico ruim. Em busca de caminhos para melhorar esses resultados, os autores deste estudo avaliaram o uso de uma terapia autóloga CAR22 nesses pacientes. 

     Este estudo de instituição única e fase 1, contou com a inscrição de 41 pessoas com LBCL e idade mediana de 65 anos (intervalo, 25-84) e mediana de 4 (intervalo 3-8) linhas anteriores de terapia. Desse total, 40 deles foram submetidos a aférese usando um CAR22 construído a partir dos fragmentos variáveis de cadeia única m971 e endodomínios 41BB/CD3z. Após linfodepleção com fludarabina e ciclofosfamida por 3 dias, os pacientes receberam infusão de células CAR-T criopreservadas após um processo de fabricação fechado. Esses pacientes foram posteriormente estratificados em dois grupos, sendo que 29 deles estavam no grupo nível de dose 1 (DL1,1×106 células CAR+/kg) e 9 no grupo do nível de dose 2(DL2, 3X 106 CAR+células/kg), sendo acompanhados por 18,4 (1,5-38,6) meses em média. 

    Dentre os resultados, a fabricação bem-sucedida foi alcançada em 38 (95%) dos 40 indivíduos, dos quais 37 (97%) progrediram após terapia prévia com CAR19 e 30 (79%) apresentaram elevação da pré-LDH (lactato desidrogenase). Em relação aos efeitos adversos (EA), 36 (95%) pacientes apresentaram síndrome de liberação de citocinas (SLC); em DL1, nenhum paciente apresentou SLC maior que grau 2, e cinco pacientes (13%) apresentaram síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes, sendo todos os casos de grau 1-2 e resolvidos em 2 dias. Foram relatados toxicidade semelhante à linfohistiocitose hemofagocítica (CAR-HLH), síndrome de ferritina alta, citopenias, coagulopatia e anormalidades hepáticas em 3 (33%) pacientes em DL2 e em 2 (7%) em DL1; todos os 5 pacientes atingiram uma resposta completa. Um paciente em DL2 teve um evento infeccioso de grau 5 no contexto de HLH-car em andamento e pancitopenia. Devido às taxas mais altas de HLH-CAR e SLC de grau mais alto em DL2, DL1 é a dose de fase 2 recomendada. As taxas de resposta geral (ORR) e resposta completa (CR) são de 68% (n=26) e 53% (n=20). Entre DL1 e DL2, as taxas de ORR (66% (n=19) vs. 78% (n=7)) e CR (52% (n=15) vs. 56%(n=5)) foram semelhantes. A mediana de sobrevida livre de progressão em meses (IC 95%) foi de 3,0 (1.6-NR) em DL1 e 2,6 (1.3-NR) em DL2. A sobrevida mediana (IC 95%) em meses foi de NR (8.3-NR) em DL1 e 22,5(5.5-NR) em DL2. Apenas 1 dos 20 pacientes que atingiram CR apresentou recaída até a análise dos dados e 6 de 7 indivíduos apresentaram regulação negativa ou ausência de CD22 no momento da recaída. O maior pico de expansão de CAR22 e maior AUC foram associados a ORR, desenvolvimento de SLC de alto grau e CAR-HLH. 

   Dessa maneira, os resultados demonstram que a terapia de resgate com CAR-T CD22 apresenta resultados de eficácia e segurança satisfatórios no tratamento de pacientes com LBCL refratário a CAR19 e, portanto, é uma opção promissora para a terapia dessa população. 

Referência: 

Frank, J. M. et.al. CD22 CAR-T cell therapy is safe and effective in patients with large B cell lymphoma who have relapsed after CD19 CAR-T cell therapy. European Hematology Association: Open Access Library, abstract S230, 2023.