Resultados finais do estudo ADAURA: Uso de osimertinibe melhora da sobrevida global em 5 anos de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com mutação em EGFR

Resultados finais do ensaio de fase III ADAURA comprovam eficácia de osimertinibe no tratamento de CPCNP mutado para EGFR em termos de sobrevida global 

Adenocarcinomas de pulmão – dentre os quais o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) é o subtipo mais prevalente – apresentam, frequentemente, mutações no gene EGFR, que levam à hiperatividade tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR) e estão associadas a maior taxa de recidiva após o tratamento padrão, que consiste em cirurgia seguida de quimioterapia adjuvante para pacientes em estágio II a IIIA, e para alguns pacientes em estágio IB. O desenvolvimento de inibidores da atividade tirosina quinase de EGFR (TKI-EGFR), como o erlotinibe e o gefitinibe, promoveram boas respostas em pacientes apresentando as mutações mais comuns em EGFR, como deleções no éxon 19 ou a mutação L858R. Entretanto, a maioria dos pacientes desenvolve resistência ao tratamento, principalmente associada ao aparecimento da mutação T790M. 

O osimertinibe é um TKI-EGFR de terceira geração, que demonstra atividade seletiva contra formas mutadas de EGFR, incluindo a mutação T790M, diminuindo a chance de resistência e demonstrando eficácia para o tratamento de CPCNP ressecável e avançado, incluindo cânceres com metástase em sistema nervoso central. O estudo clínico de fase III ADAURA objetivou comparar o uso de osimertinibe a placebo no tratamento adjuvante para CPCNP com mutação em EGFR, e a publicação de seus primeiros resultados em 2020, demonstrando ganho significativo de sobrevida global ou livre de recidiva em 24 meses, levaram a aprovação do seu uso nesse contexto. Análises após dois anos adicionais de acompanhamento, confirmaram o benefício (HR para morte ou recidiva: 0,23 para pacientes em estágios de II a IIIA e 0,27 para pacientes de IB a IIIA).  

Os resultados finais do estudo foram divulgados recentemente em publicação na revista New England Journal of Medicine, e agora demonstram o benefício obtido em termos de sobrevida global em 5 anos, tido como o endpoint padrão para ensaios clínicos em câncer de pulmão e no qual diversos outros TKI-EGFR falharam anteriormente. 

O estudo recrutou, entre novembro de 2015 e fevereiro de 2019, 682 pacientes de CPCNP em estágio IB-IIIA com mutação em EGFR (deleções do exon 19 ou L858R) ressecados com margem cirúrgica livre. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber tratamento padrão (com quimioterapia adjuvante ou não) mais placebo (n = 343) ou 80 mg de osimertinibe (n = 339) oral uma vez ao dia por 3 anos ou até recidiva ou interrupção do tratamento por outro motivo. Durante o estudo, pacientes que apresentaram recidiva tiveram o grupo de randomização revelado para permitir a escolha da próxima opção de tratamento disponível, que incluiu o uso open-label de osimertinibe para pacientes randomizados no grupo placebo. 

Considerando pacientes em estágio II-IIIA, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 85% (CI95%: 79 – 89) no grupo recebendo osimertinibe e de 73% (IC95%: 66 – 78) no grupo placebo (HR: 0,49; CI95%: 0,33 – 0,73; P<0,001). Já na população total (em estágio IB-IIIA) essas taxas foram de 88% (CI95%: 83 – 91) contra 78 (IC95%: 73 – 82) nos grupos osimertinibe e placebo, respectivamente (HR: 0,49; IC95%: 0,34 – 0,70; P<0,001). Esses resultados foram condizentes entre subgrupos de pacientes recebendo ou não quimioterapia ou definidos pelo estadiamento, embora o maior benefício tenha ocorrido entre pacientes em estágio IIIA. 

Ao final da análise de sobrevida livre de doença, 93 (27%) pacientes do grupo osimertinibe tiveram recidiva e 64 receberam um primeiro tratamento subsequente, enquanto no grupo placebo 205 (60%) dos pacientes recidivaram, e 174 receberam tratamento subsequente. Até a data limite para análise de sobrevida, 76 (22%) pacientes no grupo osimertinibe e 184 (54%) pacientes do grupo placebo receberam tratamentos subsequentes após recidiva. No grupo osimertinibe o tempo mediano para tratamento subsequente ou morte não foi atingido, já que em 5 anos 70% dos pacientes não iniciaram outro tratamento ou morreram; já no grupo placebo, o tempo mediano para tratamento subsequente foi de 34,7 meses (IC95% 28,8 – 44,6; HR: 0,28; IC95%: 0,22 – 0,35).  

O perfil de segurança do osimertinibe manteve-se consistente desde as análises primárias do estudo. A frequência de eventos adversos de qualquer grau foi de 98% entre pacientes recebendo osimertinibe e de 90% no grupo placebo. Já eventos de grau 3 ou mais foram relatados em 23% dos pacientes no grupo osimertinibe e em 14% do grupo placebo, sendo que a taxa desses eventos atribuídas à droga do estudo foram 13% e 2% nos respectivos grupos. Eventos adversos levaram a interrupção do tratamento em 43 pacientes (13%) no grupo osimertinibe e em 9 pacientes (3%) no grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados (>20%) no grupo tratado foram diarreia (47% em qualquer grau, 3% de grau 3), paroniquia (27% de qualquer grau, 1% de grau 3), ressecamento de pele (25% em qualquer grau, 1% de grau 3), prurido (21% em qualquer grau, 5% de grau 3) e tosse (20% em qualquer grau, 6% de grau 3). 

Dessa forma, os resultados finais do ensaio clínico ADAURA confirmam a eficácia do uso de osimertinibe como tratamento adjuvante para pacientes com CPCNP com mutação em EGFR em estágio IB-IIIA em termos de sobrevida global, para além da eficácia na sobrevida livre de recidiva divulgada anteriormente, estabelecendo o osimertinibe como terapia de escolha para esses cânceres. Atualmente, outros ensaios clínicos encontram-se em andamento para avaliação do uso de osimertinibe em CPCNP em outros contextos de doença e tratamento, como em estágio IA2 e IA3 (ADAURA2, fase III, NCT05120349), como terapia neoadjuvante (NeoADAURA, fase III, NCT04351555) e com uso prolongado para 5 anos (TARGET, fase II, NCT05526755), e seus resultados podem ampliar o espectro de uso desse inibidor para o tratamento de CPCNP. 

Referência

Tsuboi et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. The New England Journal of Medicine. 2023. Doi: 10.1056/NEJMoa2304594