Ensaio NADIM II: Análise da eficácia do tratamento neoadjuvante com nivolumabe e quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio III

Resultados do estudo clínico de fase II demonstram benefício e segurança do uso de nivolumabe associado a quimioterapia em contexto de neoadjuvância

Aproximadamente 20% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) são diagnosticados no estágio III, para o qual não há consenso acerca da abordagem terapêutica mais apropriada. A quimioterapia pré-operatória (neoadjuvante) é uma opção que oferece ganho de sobrevida nesses tumores. Entretanto, esse ganho é modesto, e a sobrevida global em 5 anos de pacientes nesse regime ainda é baixa, sendo estimada em aproximadamente 36%. Evidências geradas nos ensaios clínicos NADIM e CheckMate 816 sugerem que a associação de imunoterapia à quimioterapia apresenta efeito sinérgico no tratamento de CPCNP, sendo capaz de promover uma sobrevida global em 3 anos de aproximadamente 82%. 

Com base nessas evidências, o ensaio clínico de fase II NADIM II (NCT03838159) buscou avaliar a eficácia da associação entre quimioterapia e imunoterapia com  nivolumabe (anti-PD1) em comparação à quimioterapia no contexto de neoadjuvância para CPCNP em estadiamento IIIA e IIIB. O estudo do tipo open-label, randomizado e multicêntrico, recrutou 90 pacientes entre junho de 2019 a fevereiro de 2021, dos quais 86 foram efetivamente incluídos na análise. Os resultados finais do ensaio foram publicados recentemente na revista científica The New England Journal of Medicine. 

Os pacientes foram randomizados e alocados no grupo experimental (n = 57), que recebeu nivolumabe e quimioterapia em neoadjuvância, ou no grupo controle (n = 29), que recebeu apenas quimioterapia. No grupo controle, os pacientes receberam três ciclos de 21 dias de paclitaxel (200 mg/m2) e carboplatina (AUC 5 mg/mL/min), enquanto no grupo experimental os pacientes receberam a mesma dose dos quimioterápicos mais 360 mg de nivolumabe. Ao final do tratamento os pacientes foram reavaliados quanto à possibilidade de ressecção tumoral e os pacientes não elegíveis para cirurgia foram considerados não respondedores. Os pacientes no grupo experimental que tiveram ressecção completa com margens cirúrgicas livres de neoplasia (R0) receberam tratamento adjuvante com nivolumabe (480 mg) a cada 4 semanas por 6 meses. O desfecho primário foi a taxa de resposta patológica completa, e os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão, sobrevida global em 2 anos, além da avaliação de segurança do tratamento. 

A cirurgia foi realizada em 93% dos pacientes no grupo experimental e em 69% do grupo controle, e a taxa de ressecções R0 entre os grupos foi de 94% e 85%, respectivamente. As taxas de resposta patológica completa foram de 37% e 7%, respectivamente (P = 0,02), com maior benefício entre os pacientes com expressão tumoral de PD-L1. As taxas de respostas patológicas, bem como as taxas de reposta global, também foram significativamente maiores no grupo experimental (53% e 75%, respectivamente) em relação ao grupo controle (14% e 48%).   

Os resultados após dois anos de acompanhamento também demonstraram o benefício da imunoterapia em relação às taxas de sobrevida livre de progressão, que foram de 67,2% (IC95%: 55,8 – 81,0) no grupo experimental contra 40,9% (IC95%: 26,2 – 63,6) no grupo controle (HR: 0,47; IC95%: 0,25 – 0,88), e de sobrevida global, que foram de 85% (IC95%: 75,9 – 95,2) versus 63,6% (IC95%: 47,8 – 84,6). Ao comparar as taxas de recidiva entre o grupo experimental e o grupo controle, respectivamente, observou-se que as taxas de recidiva a distância foram de 18% contra 28%, as taxas de recidiva locorregional foram de 12% contra 31% e as taxas de recidiva em sistema nervoso central foram de 5% contra 14%. Todos os pacientes que apresentaram resposta patológica completa estavam vivos e livres de recidiva após 2 anos de acompanhamento. 

Durante a neoadjuvância, a taxa de ocorrência de eventos adversos gerais foi semelhante entre os grupos (88% no grupo experimental e 90% no grupo controle); entretanto, a taxa de ocorrência de eventos adversos de grau 3 ou 4 foi maior no grupo experimental (19%) em relação ao grupo controle (10%), sendo a neutropenia febril e diarreia os eventos mais comuns no grupo experimental. A ocorrência de eventos adversos levou à interrupção do tratamento em 4 pacientes no grupo experimental e em 1 paciente no grupo controle. Entre os 44 pacientes que receberam nivolumabe em adjuvância, 25 (57%) tiveram eventos adversos, dos quais 2 (5%) foram de grau 3 ou 4. 

Assim, os resultados do estudo NADIM II demonstram a eficácia da associação entre quimioterapia e imunoterapia no contexto de neoadjuvância em relação à quimioterapia isolada para o tratamento de CPCNP em estágio III e sugerem que essa abordagem terapêutica pode ser adequada para o tratamento desses cânceres. 

Referência

Provencio et al. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2215530