Pembrolizumabe no tratamento de sarcomas raros e ultra-raros

Resultados de análise de subgrupo do ensaio de fase II AcSé demonstram respostas heterogêneas à imunoterapia entre sarcomas raros e ultra-raros

Sarcomas são um grupo de cânceres que apresentam grande variabilidade em relação à apresentação clínica, história natural e resposta a diversas modalidades terapêuticas. Dentre esses, aproximadamente 20% dos casos são classificados entre sarcomas raros e ultra-raros: um subgrupo composto por mais de 100 subtipos histológicos diferentes que têm incidência de menos de 1 caso a cada 1 milhão de indivíduos. Devido à raridade, tais cânceres são sub representados entre ensaios clínicos e sua evolução e resposta terapêutica são pouco caracterizadas.  

O ensaio clínico de fase II AcSé, um basket-trial, de braço único e open label, busca avaliar a eficácia e segurança do inibidor de checkpoint imunológico pembrolizumabe (anti-PD-1) em cânceres raros não ressecáveis, localmente avançados ou metastáticos, resistentes ou refratários ao tratamento padrão e sem opções terapêuticas disponíveis. Os resultados de uma análise de subgrupo englobando os casos de sarcomas raros e ultra-raros foram publicados recentemente na revista Lancet Oncology, e seus achados principais são resumidos a seguir. 

Nessa análise foram analisados dados referentes a 97 pacientes, recrutados entre setembro de 2017 e dezembro de 2020, englobando 18 subtipos diferentes de sarcomas raros: cordoma (35), sarcoma alveolar de partes moles (14), sarcoma deficiente de SMARCA4 ou tumor rabdoide maligno (12), tumor desmoplásico de pequenas células redondas (8), sarcoma epitelioide (6), sarcoma de células dendríticas (4), sarcoma de células claras (3), lipossarcoma mixoide (3), tumor fibroso solitário (3), leiomiossarcoma uterino (2), tumor de célula epitelioide perivascular (1), sarcoma intimal MDM2+ (1), sarcoma de células granulares (1), condrossarcoma de partes moles (1), sarcoma fibromixoide de baixo grau (1), sarcoma de células pequenas (1), angiossarcoma (1) e fibrossarcoma (1). O tratamento planejado consistiu na administração de 200 mg de pembrolizumabe endovenoso no dia 1 de cada ciclo de 21 dias por no máximo 24 meses ou até progressão ou interrupção do tratamento. 

Na data limite, 2 pacientes ainda estavam em tratamento, 9 pacientes haviam completado o protocolo e 86 pacientes não completaram o tratamento, que foi interrompido por morte (6), progressão (71), eventos adversos (7) ou por decisão pessoal (2). O acompanhamento mediano foi de 13,1 meses, e aos 12 meses a taxa de resposta foi de 6,2% (IC95%: 2,3 – 13), com 6 pacientes (6%) apresentando resposta parcial, 42 (43%) apresentando doença estável, 39 (40%) apresentando progressão e 9 pacientes (9%) mortos antes dos 12 meses. Considerando a melhor resposta alcançada, 2 pacientes (2%) apresentaram resposta completa, 15 pacientes (15%) apresentaram resposta parcial, 35 (36%) apresentaram doença estável e 45 (46%) doença progressiva. O tempo mediano para a resposta foi 5,7 semanas e a mediana de duração de resposta foi de 11,3 semanas. Já a sobrevida global mediana foi de 19,7 meses (IC95%: 11,6 – NA) e a sobrevida livre de progressão mediana foi 2,8 meses (IC95%: 2,5 – 5,0). 

Os desfechos variaram significativamente entre os subtipos do estudo, sendo que as duas respostas completas alcançadas ocorreram em um paciente com sarcoma alveolar de partes moles e em um paciente com sarcoma epitelioide. As maiores taxas de resposta parcial como melhor resposta ocorreram entre pacientes com sarcoma alveolar de partes moles (50%) e sarcoma deficiente de SMARCA4 ou tumor rabdoide maligno (25%). A sobrevida global mediana não foi atingida entre pacientes com condroma e sarcoma alveolar de partes moles. A sobrevida livre de progressão mediana foi maior que aquela observada na coorte geral entre pacientes com condroma (sobrevida: 6,1 meses; IC95%: 4,6 – 11,5) e sarcoma alveolar de partes moles (sobrevida: 6,6 meses; IC95%: 5,5 – NA). 

Os eventos adversos de grau 3 e 4 mais comuns foram anemia (8%), aumento de AST/ALT (6%) e dispneia (5%). 86 eventos adversos sérios foram reportados entre 37 pacientes: 5 eventos de grau 1, 14 de grau 2, 46 de grau 3, 16 de grau 4 e 5 de grau 5, e os mais comuns foram desarranjos relacionados ao tórax, mediastino ou sistema respiratório (11%); ao sistema gastrointestinal (12%); dispneia (4%); efusão pleural (3%), deterioração da saúde física geral (3%); nefrite (3%) e aumento de ALT (3%). 

Assim, os autores concluem que a resposta ao pembrolizumbe entre sarcomas raros e ultra-raros é heterogênea entre os diferentes tipos. As melhores respostas  observadas entre sarcomas alveolares de partes moles, como já era relatado na literatura, cordomas, e sarcoma deficiente de SMARCA4 ou tumor rabdoide maligno, sugerem o uso de imunoterapia como uma alternativa terapêutica nesses tumores. Os autores discutem que o estudo de biomarcadores previamente associados a resposta à imunoterapia em sarcomas, como a presença de estruturas linfoides terciárias, serão incluídas no decorrer do estudo.   

Referência

Blay et al. Pembrolizumab in patients with rare and ultra-rare sarcomas (AcSé Pembrolizumab): analysis of a subgroup from a non-randomised, open-label, phase 2, basket trial. Lancet Oncology. 2023. Doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00282-6