COLUMBUS: Estudo apresenta contribuição de binimetinibe no tratamento em combinação com encorafenibe em pacientes melanoma BRAFV600 mutado

Adição de binimetinibe ao encorafenibe (300mg) oferece, de fato, ganho de sobrevida livre de progressão, resposta objetiva e melhor perfil de toxicidade em pacientes melanoma BRAFV600 mutado localmente avançado/metastático 

Cerca de 50% dos melanomas apresentam mutação em BRAFV600, alteração molecular que reflete na ativação constitutiva de vias de proteínas quinases ativadas por mitógenos. Essa alteração viabiliza a utilização de terapias alvo focadas na inibição de BRAF e MEK (inibidores de MEK), que são atualmente a terapia padrão para melanoma com BRAFV600 mutado localmente avançado ou metastático. 

O estudo de fase III, COLUMBUS, portanto, avaliou a combinação de BRAFi/MEKi, especialmente a de encorafenibe (BRAFi) e binimetinibe (MEKi). Sendo o binimetinibe um inibidor potente de MEK1/2 com meia vida mais curta que de outros MEKi, esse fármaco se torna atrativo não só do ponto de vista de eficácia, mas também de manejo de toxicidades. Na parte 1 desse estudo o COMBO450, encorafenibe (450mg, 1x ao dia) + binimetinibe (45mg, 2x ao dia), ofereceu ganho de sobrevida livre de progressão em relação aos demais braços do estudo, incluindo em relação ao ENCO300, encorafenibe (300mg, 1x ao dia). Esses resultados levaram a aprovação do COMBO450 para esse perfil de paciente localmente avançado/metastático, no entanto, a fim de se isolar a contribuição do binimetinibe ao tratamento, o FDA solicitou uma segunda parte do estudo comparando ENCO300 + binimetinibe (COMBO300) vs. ENCO300 cujos resultados foram publicados no Journal of Clinical Oncology (2023). 

Para a parte 2 do estudo, os pacientes foram randomizados 3:1, sendo 258 pacientes no braço COMBO300 e 86 no braço ENCO300. A mediana de follow-up foi de 40,8 meses (parte 1) e 57,1 meses (parte 2). Com relação à sobrevida livre de progressão (SLP), essa foi de 12,9 meses (95%CI: 10,9-14,9) em COMBO300 vs. 9,2 meses (95%C: 7,4-11,1) para ENCO300 (partes 1 e 2) e 7,4 meses (95%CI: 5,6-9,2) para ENCO300 (parte 2). O hazard ratio obtido foi de 0,74 (95%CI: 0,60-0,92; p =0,003) para a comparação COMBO300 vs. ENCO300 (partes 1 e 2). Adicionalmente, a taxa de resposta objetiva foi de 68% (95%CI: 62-74) e 51% (95%CI: 45-57), respectivamente, além do COMBO300 apresentar menores taxas de toxicidades graus 3 e 4. 

A segunda parte do estudo COLUMBUS demonstra a eficácia e segurança isolada de binimetinibe na proposta de sua combinação com encorafenibe, de modo que os resultados de COMBO300 são superiores aos de ENCO300. 

Referência

Ascierto PA, Dummer R, Gogas HJ, et al. Contribution of MEK Inhibition to BRAF/MEK Inhibitor Combination Treatment of BRAF-Mutant Melanoma: Part 2 of the Randomized, Open-Label, Phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023