Avanços Contra o Câncer de Tumores Sólidos: Estudo do RMC-6236 Apresenta Eficácia em Pacientes com Mutação KRAS G12X em Adenocarcinoma Ductal Pancreático e Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

ESMO 2023: Novo agente terapêutico mostra potencial de sucesso no tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas em pacientes com alterações genéticas KRASG12X, com resultados preliminares promissores de tolerabilidade e eficácia antitumoral

Durante a edição de 2023 da European Society for Medical Oncology (ESMO)®, foram apresentados os resultados preliminares de um novo agente terapêutico para pacientes com câncer com mutação no gene KRAS, uma alteração genética presente em cerca de 30% dos casos de câncer em seres humanos. Nesse estudo, o composto denominado RMC-6236 foi avaliado em pacientes diagnosticados com Adenocarcinoma Ductal Pancreático (PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma) e Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC, non-small cell lung cancer), com foco em determinar sua tolerabilidade inicial, segurança e eficácia antitumoral. 

O RMC-6236 atua inibindo uma das principais vias de promoção do câncer humano, o proto-oncogene RAS. A maioria dessas mutações afeta a isoforma KRAS, a qual é predominante em PDAC, NSCLC e outros tipos de câncer. A proteína KRAS oscila entre estados inativos e ativos, sendo que as mutações causadoras de câncer podem ativar o KRAS (estado ativo ligado ao GTP – estado ON). As mutações mais frequentes envolvem a substituição do aminoácido glicina na posição 12 (G12). O RMC-6236 se destaca por ser direcionado a proteínas KRAS com qualquer mutação na posição G12, sendo classificado como um inibidor RASMULTI(ON), o que sugere sua eficácia em uma ampla gama de tipos de câncer, inibindo os efeitos pró-tumorais dessas proteínas. 

No estudo apresentado, pacientes com tumores sólidos avançados portadores de mutações KRASG12X receberam doses crescentes do RMC-6236, variando de 10 a 160 mg, administradas uma vez ao dia. O estudo incluiu 14 pacientes com PDAC e 9 com NSCLC, todos previamente submetidos a uma média de três terapias anteriores. A atividade clínica preliminar foi avaliada com doses de 80mg e 120mg, em conformidade com dados pré-clínicos que indicavam uma dose igual ou acima de 80 mg como apropriada. O tempo médio até a observação de uma resposta inicial foi de 6 semanas (variando de 5 a 11 semanas).  

Resultados preliminares com 14 pacientes analisados (10 com PDAC e 4 com NSCLC) demonstraram uma taxa de resposta objetiva de 36%, com 2 casos confirmados e 3 não confirmados. A taxa de controle da doença alcançou 86%, abrangendo 12 dos 14 pacientes (8 com PDAC e 4 com NSCLC). Observou-se redução no tamanho do tumor em 4 pacientes com doença estável, variando de -2% a -21% com base nos critérios RECIST v1.1.  

Em relação à segurança do RMC-6236, os eventos adversos relacionados ao tratamento que ocorreram em mais de 10% dos pacientes incluíram erupções cutâneas (52%), diarreia (21%), náusea (21%) e vômitos (15%). O único evento adverso de Grau ≥3 ocorreu em um paciente com PDAC, que apresentou uma perfuração no intestino grosso de Grau 4 na área de um tumor invasivo que estava diminuindo de tamanho durante o tratamento.  

Os investigadores concluem que o RMC-6236 demonstrou promissora atividade antitumoral em pacientes com mutações KRASG12X em PDAC e NSCLC, sendo bem tolerado em doses testadas. O estudo continua em andamento, com 11 dos 12 pacientes que apresentaram resposta parcial ou doença estável prosseguindo com o tratamento. 

Referências

​​ESMO Congress 2023. 652O – Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS-MULTI(ON) inhibitor in patients with KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC). https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal/presentation/list?q=652O&c=pnr (abstract acessado em 20/10/2023) 

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