Resultados preliminares da atividade e segurança do inibidor de KRASG12C glecirasibe (JAB-21822) em pacientes com câncer de pâncreas e outros tumores sólidos

A monoterapia com glecirasibe, inibidor oral covalente e altamente seletivo do KRASG12C, é bem tolerada, tem um perfil de segurança gerenciável e exibe atividade antitumoral promissora em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático e outros tumores sólidos com mutação KRASG12C. 

Mutações na proteína KRAS são um fator oncogênico e um alvo terapêutico validado em tumores sólidos. Entre as mutações KRAS, as mutações missense de base única G12 são predominantes, sendo a que a mutante KRASG12C está presente em 12% de todos os cânceres mutantes KRAS. Estima-se que 32,8% de todas as mutações KRASG12C no câncer humano são encontradas mais comumentes no adenocarcinoma de pulmão, seguido por adenocarcinoma colorretal (18,8%) e adenocarcinoma pancreático (4,6%)[1]. Por muito tempo o tratamento alvo-dirigido para KRAS era improvável, entretanto o laboratório Shokat revigorou a busca por um inibidor direto do KRAS ao descobrir o domínio switch II da mutante KRASG12C em 2013. Em maio de 2021, o FDA nos Estados Unidos aprovou o sotorasibe como o primeiro tratamento para pacientes adultos com câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP) portadores da mutação genética KRASG12C que receberam pelo menos uma terapia sistêmica anterior[2]. 

Nesse cenário, surgiram diversos estudos com inibidores de KRASG12C, incluindo dois estudos de fase I/II em andamento na China (NCT05009329) e nos EUA, Europa e Israel (NCT05002270) com o inibidor oral covalente e altamente seletivo do KRASG12C glecirasibe (JAB-21822) que demonstrou atividade clínica promissora em CPCNP e câncer colorretal (CRC). Ambos estudos estão avaliando a segurança e eficácia do glecirasibe em pacientes (pts) com tumor sólido contendo mutações KRASG12C e possuem critérios de inclusão e exclusão semelhantes, e os dados obtidos e reunidos por estes estudos foram utilizados por Jian Li e colaboradores para avaliar a eficácia e segurança da monoterapia com glecirasibe em pts com adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) e outros tumores sólidos (excluindo CPCNP e CRC). Os resultados preliminares desta análise foram apresentados no Simpósio ASCO de Cânceres Gastrointestinais de 2024 por Jian Li e colaboradores[3].  

Os autores relataram que em 8 de setembro de 2023, um total de 48 pacientes receberam monoterapia com glecirasibe (41 do NCT05009329 e 7 do NCT05002270) e 47 foram avaliados quanto à eficácia. Isto inclui 28 ACDP e 19 outros tumores sólidos (7 do trato biliar, 3 gástricos, 3 do intestino delgado, 1 apendicular, 1 hepatocelular, 1 peritoneal, 1 brônquico posterior mediastinal, 1 carcinoma ameloblástico e 1 cervical). No início do estudo, os pacientes já haviam recebido uma mediana de uma linha de terapia sistêmica (intervalo: 0 a 4; sendo que 23 pacientes receberam uma linha anterior); os pts eram 85% Asiáticos, 15% Caucasianos; a maioria (45 pts) com 800 mg QD. Entre 28 pacientes com ACDP, 13 alcançaram resposta parcial (RP) confirmada com taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada de 46,4% (13/28) e taxa de controle da doença (TCD) de 96,4%; a duração mediana da resposta (DMR) e a sobrevida livre de progressão (SLP) foram de 4,1 meses e 5,5 meses (IC95% 1,2; 13,1), respectivamente. Entre 19 pacientes com outros tipos de tumor, foram observadas TRO confirmada de 52,6% (10/19) e TCD de 84,2% (16/19); a mediana de DMR e SLP foi de 8,3 meses e 7,0 meses (IC95% 1,1 a 15,2), respectivamente. Efeitos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau ocorreram em 89,6% (43/48) pacientes; sendo os mais comuns (≥10%) anemia (52,1%), aumento da bilirrubina no sangue (39,6%), diminuição da contagem de glóbulos brancos (18,8%), aumento da AST (18,8%), diarreia (16,7%), aumento da ALT ( 14,6%), astenia (14,6%), hipertrigliceridemia (10,4%) e náuseas (10,4%); ≥TRAE grau 3 ocorreu em 25% (12/48) pacientes; nenhum foi fatal ou levou à descontinuação do tratamento. 

Com base nos dados analisados até o momento, a conclusão dos autores foi que a monoterapia com glecirasibe é bem tolerada e tem um perfil de segurança gerenciável e exibe atividade antitumoral promissora em pacientes com ACDP mutado KRASG12C e outros tumores sólidos. O desenvolvimento clínico adicional de glecirasibe na população dos resultados apresentados está em andamento (NCT06008288). 

Referência:  

1 – PRIOR, Ian A.; HOOD, Fiona E.; HARTLEY, James L. The frequency of Ras mutations in cancer. Cancer research, v. 80, n. 14, p. 2969-2974, 2020. 

2 – KWAN, Albert K. et al. The path to the clinic: a comprehensive review on direct KRASG12C inhibitors. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, v. 41, n. 1, p. 1-23, 2022. 

3 – LI, JIAN et al. Preliminary activity and safety results of KRAS G12C inhibitor glecirasib (JAB-21822) in patients with pancreatic cancer and other solid tumors. 2024 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Oral Abstract Session B: Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract, Abstract 604.