Divarasib mais cetuximabe no câncer colorretal positivo para KRAS G12C: um estudo de fase 1b

O presente estudo destaca os resultados do estudo clínico de fase 1b que utilizou a combinação: Divarasib mais cetuximabe para avaliar, principalmente o perfil de segurança, além da caracterização da atividade antitumoral preliminar e do perfil farmacocinético, bem como a caracterização de biomarcadores de resposta e resistência em pacientes com câncer colorretal positivo para KRAS G12C. O estudo foi publicado na Nature Medicine (10.1038/s41591-023-02696-8)

A proteína KRAS é uma GTPase que regula várias funções celulares e sua mutação p.Gly12Cys está associada ao crescimento celular descontrolado em 4% dos pacientes com câncer colorretal (CRC), os quais não se beneficiam de terapias convencionais. O Divarasib, um inibidor oral de KRAS G12C, demonstrou eficácia em estudos clínicos prévios em câncer de pulmão e CRC, embora a reativação da sinalização RAS-MAPK tenha limitado sua eficácia. Neste estudo de fase 1b, os autores investigaram a eficácia do Divarasib em combinação com cetuximabe, um inibidor de EGFR, em pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos portadores de KRAS G12C. O estudo teve como objetivo avaliar segurança, atividade antitumoral e perfil farmacocinético, incluindo a caracterização de biomarcadores de resposta e resistência. 

Este estudo é um ensaio clínico de fase 1b em andamento que investiga divarasib em combinação com outras terapias em pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos que possuem a mutação KRAS G12C. Os pacientes receberam divarasib oral em doses de 200 mg ou 400 mg uma vez ao dia, juntamente com cetuximabe intravenoso em ciclos de 21 dias. O estudo utilizou um protocolo de escalonamento de dose e coortes de expansão para avaliar a segurança e a atividade antitumoral. Os critérios de inclusão abrangeram pacientes com adenocarcinoma do cólon ou reto incurável, e a segurança foi avaliada por meio de eventos adversos, alterações nos exames laboratoriais e sinais vitais. A atividade antitumoral foi determinada de acordo com critérios padrão, e a análise farmacocinética foi realizada para estimar os parâmetros relevantes. O estudo elegeu 29 pacientes para obter informações preliminares sobre segurança, farmacocinética e atividade antitumoral. 

O estudo, conduzido em 17 locais de 10 países, mostrou que a combinação alcançou uma taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada de 62,5%, com uma mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) de 8,1 meses. A maioria dos pacientes experimentou eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente de grau 1-2, com erupção cutânea, diarreia e náuseas sendo os mais comuns. No entanto, não foram observadas toxicidades limitantes de dose, e nenhum evento adverso grave relacionado ao tratamento foi registrado. 

Além disso, o estudo explorou o perfil farmacocinético da combinação e investigou o uso de DNA tumoral circulante (ctDNA) como biomarcador. Os resultados mostraram consistência no perfil farmacocinético da combinação e uma diminuição significativa na frequência alélica da variante KRAS G12C ao longo do tratamento em pacientes com resposta ou estabilidade da doença. No entanto, análises de ctDNA revelaram alterações genômicas adquiridas associadas à resistência ao tratamento, incluindo alterações em genes como KRAS, NRAS, HRAS e vias de sinalização relacionadas. Em suma, o estudo demonstrou o potencial da combinação de divarasib com cetuximabe no tratamento de pacientes com CCR portadores da mutação KRAS G12C, proporcionando uma compreensão mais abrangente dos desfechos clínicos, da segurança e do perfil farmacocinético, além de identificar potenciais mecanismos de resistência por meio da análise de ctDNA. 

Referências: 

Desai J, Alonso G, Kim SH, Cervantes A, Karasic T, Medina L, Shacham-Shmueli E, Cosman R, Falcon A, Gort E, Guren T, Massarelli E, Miller WH Jr, Paz-Ares L, Prenen H, Amatu A, Cremolini C, Kim TW, Moreno V, Ou SI, Passardi A, Sacher A, Santoro A, Stec R, Ulahannan S, Arbour K, Lorusso P, Luo J, Patel MR, Choi Y, Shi Z, Mandlekar S, Lin MT, Royer-Joo S, Chang J, Jun T, Dharia NV, Schutzman JL; GO42144 Investigator and Study Group; Han SW. Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med. 2024 Jan;30(1):271-278. doi: 10.1038/s41591-023-02696-8.